蘇亞榮， 尹春梅， 王 琦， 韓子巖

山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030012

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是以賁門松弛、肥胖、食管胃動(dòng)力紊亂、飲食不當(dāng)?shù)染C合因素為病因，發(fā)生胃或十二指腸內(nèi)容物反流，產(chǎn)生了對食管、咽喉或氣管急慢性化學(xué)刺激，產(chǎn)生了主觀上的癥狀，如燒心和反酸等，客觀上伴或不伴肉眼可見的食管損傷；如內(nèi)鏡下非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)、糜爛性食管炎(erosive esophagitis, EE)和Barrett食管(Barrett’s esophagitis, BE)及其相關(guān)癌。傳統(tǒng)的24 h pH監(jiān)測及其指導(dǎo)下的治療有時(shí)難以奏效。高分辨食管測壓(high resolution manometry，HRM)和24 h食管阻抗-pH監(jiān)測(24 hours multichannel intraluminal impedance-pH，24 h MII-pH)技術(shù)對NERD、功能性燒心(functional heartburn，F(xiàn)H)、反流高敏感、難治性GERD、食管源性功能性胸痛、噯氣癥、膽汁反流以及功能性消化不良給出了極有價(jià)值的診斷數(shù)據(jù)和治療指導(dǎo)。

1 NERD

NERD是GERD中較常見的類型，占GERD亞型中的50%～70%[1]。長久以來NERD一直是以2006年蒙特利爾共識(shí)中的GERD的癥狀不伴內(nèi)鏡下食管黏膜損傷來診斷的。憑借癥狀和胃鏡診斷NERD是不可靠的，即使有24 h食管pH監(jiān)測結(jié)果也是如此。事實(shí)上高清放大內(nèi)鏡下NERD的食管可觀察到齒狀線以上的黏膜表現(xiàn)出渾濁、發(fā)白、粗糙不平和白色顆粒樣增生，黏膜下血管擴(kuò)張，擴(kuò)張的血管呈螺旋狀延伸至齒狀線[2]。在共聚焦顯微內(nèi)鏡下可見NERD食管遠(yuǎn)端鱗狀上皮細(xì)胞間隙增寬(dilated intercellular spaces，DIS)和上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管襻(intra papillary capillary loops，IPCLs)延伸[3-4]。在GERD的癥狀中，研究顯示病理性酸反流(國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為DeMeester評分>12.7，國外學(xué)者認(rèn)為>14.7)約占50%，非病理性酸反流約占20%，非酸反流約占30%[5]。部分NERD患者表現(xiàn)為PPI治療8～12周癥狀不緩解，表現(xiàn)為難治性GERD；經(jīng)HRM和24 h MII-pH監(jiān)測檢查多數(shù)為食管弱蠕動(dòng)或失蠕動(dòng)，反流物多為弱酸或非酸，而單純pH監(jiān)測僅對病理性酸反流敏感，對弱酸反流和非酸反流敏感性差[6]。HRM聯(lián)合24 h MII-pH監(jiān)測技術(shù)彌補(bǔ)了單純pH監(jiān)測的缺陷，已知該技術(shù)可監(jiān)測反流胃內(nèi)容物的弱酸、非酸反流、癥狀同步性、反流物類別、食管清除反流的時(shí)間、胃食管反流節(jié)律、異常吞咽運(yùn)動(dòng)、生理性抑或病理性反流[2]。24 h MII-pH監(jiān)測研究顯示其清晰記錄了NERD患者食管的暴露程度和暴露時(shí)間，并與食管黏膜細(xì)胞間隙和緊密連接微觀損傷程度顯著相關(guān)[2，7-9]。24 h MII-pH研究還發(fā)現(xiàn)NERD主要以弱酸和(或)氣體反流為主[10]，并認(rèn)為氣體反流增加使食管黏膜上皮細(xì)胞間隙增寬，導(dǎo)致其后續(xù)對酸反流的敏感性增加[11]，即使PPI治療后pH 4～6時(shí)效果也不佳。HRM技術(shù)通過連續(xù)環(huán)周分布壓力傳感器實(shí)時(shí)反映靜息狀態(tài)下UES、LES壓力、吞咽后UES開放、骨骼肌與平滑肌的運(yùn)動(dòng)識(shí)別、LES開放狀態(tài)、食管各部分運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性、LES一過性松弛(TLESR)和食管廓清能力；此外，HRM可提供準(zhǔn)確放置24 h MII-pH的LES上緣位置，有助于24 h MII-pH監(jiān)測準(zhǔn)確記錄NERD總反流次數(shù)、近端反流次數(shù)、反流物清除時(shí)間[12]。NERD的病理生理特點(diǎn)以食管弱蠕動(dòng)、失蠕動(dòng)、弱酸或非酸反流為主，伴微觀損傷。好的治療應(yīng)該依據(jù)患者食管動(dòng)力狀態(tài)、反流強(qiáng)弱、反流時(shí)間和反流物性質(zhì)制定診斷及其個(gè)體化方案。HRM聯(lián)合24 h MII-pH監(jiān)測技術(shù)有助于進(jìn)一步明確胃食管反流的病因及發(fā)病機(jī)制，為個(gè)體化方案實(shí)現(xiàn)給出了充分依據(jù)，臨床治療中可以有目地、序貫地采納或聯(lián)合采納LES壓力提升藥、胃腸促動(dòng)力藥、膽汁吸附劑、黏膜保護(hù)劑、必要的心理治療、適量PPI和/或外科干預(yù)，提升治療水平。

2 FH

FH源自于功能性消化道病羅馬Ⅲ-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)。反復(fù)發(fā)作的胸骨后燒灼感稱為燒心。一般來講，參照2016年羅馬Ⅳ功能性燒心診斷標(biāo)準(zhǔn)，首先需要排除食管各種病理診斷學(xué)上的疾病，特別是排除GERD和嗜酸細(xì)胞性食管炎，也需要排除口腔咽喉部、肺部、心臟的因素和少數(shù)反流高敏感[13]；其次，癥狀非健康常人所有，癥狀存在至少6個(gè)月，且近3個(gè)月連續(xù)有癥狀；最后應(yīng)以現(xiàn)代醫(yī)療檢查手段鑒別反流是生理性抑或病理性，F(xiàn)H診斷要求除外病理性反流，確定癥狀與動(dòng)力障礙性疾病無關(guān)，如賁門失弛緩癥、食管裂孔疝、胃食管連接部流出道梗阻、遠(yuǎn)端食管痙攣、Jackhammer管和食管蠕動(dòng)缺失。國內(nèi)學(xué)者將FH總結(jié)為臨床上無胃食管病理性酸性反流、反流與燒心不相關(guān)和鏡下食管無損傷者[1]。我國指南也顯示臨床中食管炎癥陰性、不存在病理性酸性反流及食管廓清功能異常的燒心患者歸為FH[14]。國外研究顯示在治療不佳的燒心患者中21%～53%是FH[15-16]。也有研究認(rèn)為MII-pH檢查在排除癥狀與反流之間相關(guān)性，且PPI試驗(yàn)治療陰性，則可排除GERD，診斷為FH[17]。在借助MII-pH研究總反流事件中發(fā)現(xiàn)FH反流率較NERD顯著降低，且以非酸性反流為主，同時(shí)反流與癥狀無相關(guān)性(P>0.05)[12]?？傊?，內(nèi)鏡檢查、耳鼻喉科、呼吸科和心內(nèi)科等排他性檢查固然重要，但診斷FH重在強(qiáng)調(diào)胃鏡檢查陰性、PPI治療無效、燒心與反流無關(guān)、食管無動(dòng)力異常、非病理性酸反流以及非反流高敏感；由此看來，HRM聯(lián)合24 h MII-pH檢查最重要。關(guān)于FH與反流高敏感的區(qū)別，其鑒別在于后者存在生理性或弱反流相關(guān)性癥狀，無心理障礙及黏膜微觀損傷，二者相互獨(dú)立，診斷取其一。心理因素(焦慮、抑郁)在FH的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中扮演了重要角色，雖然心理異常的表現(xiàn)未列入診斷標(biāo)準(zhǔn)中，但多數(shù)心理治療的效果有目共睹。

3 難治性GERD

《2014年中國胃食管反流病專家共識(shí)意見》中將采用雙倍劑量的PPI治療8～12周后，燒心和(或)反流等癥狀無明顯改善定義為難治性GERD。2016年《亞太地區(qū)胃食管反流病的處理共識(shí)》將難治性GERD標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療時(shí)間8周，癥狀僅部分緩解或完全無緩解定義為難治性GERD。從GERD和難治性GERD的定義來看，難治性GERD強(qiáng)調(diào)的是癥狀，可以包括EE、NERD和反流高敏感。一項(xiàng)對難治性GERD患者弱酸或非酸反流與癥狀相關(guān)性的研究中，認(rèn)為食管高敏性是難治性GERD的重要因素[18]。另有研究認(rèn)為，難治性GERD使用PPI治療強(qiáng)酸反流明顯減少，而弱酸反流比例增加[19-20]；應(yīng)用24 h MII-pH監(jiān)測研究結(jié)果顯示，PPI治療難治性GERD中68%燒心癥狀與弱酸反流相關(guān)[21]；上述結(jié)果佐證了食管高敏性難治性GERD患者弱酸反流為其癥狀持續(xù)不緩解原因?！?014年中國胃食管反流病專家共識(shí)意見》也指出，當(dāng)出現(xiàn)難治性GERD再次內(nèi)鏡排除其他食管和胃疾病后需行食管阻抗-pH監(jiān)測評估[14]。研究還發(fā)現(xiàn)部分使用PPI治療的GERD患者呈弱酸與氣體混合反流，也是癥狀持續(xù)發(fā)生的原因[7，22]。綜上所述，本文分析認(rèn)為難治性GERD中EE或NERD與反流高敏感可以重疊，或癥狀性重疊綜合征。其他原因還有PPI相關(guān)性夜間酸突破，導(dǎo)致難治性GERD[2]。24 h MII-pH監(jiān)測可通過分析反流物性質(zhì)、酸堿度、反流高度及阻抗值變化很好地反映上述情況的發(fā)生，也可辨識(shí)出膽汁反流和噯氣癥。我國指南建議對難治性GERD的治療實(shí)施食管壓力和阻抗-pH監(jiān)測，可以進(jìn)一步優(yōu)化治療[14，17]；如此，臨床可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)夜間酸突破并嘗試H2RA，對反流伴有飽脹等消化不良相關(guān)癥狀者及時(shí)聯(lián)用胃動(dòng)力藥物，對新發(fā)燒心和胸骨后吞咽痛及時(shí)將胃黏膜保護(hù)劑用于食管黏膜保護(hù)，藥物無效時(shí)HRM聯(lián)合24 h MII-pH監(jiān)測用于內(nèi)鏡下或手術(shù)治療前評估。

4 目前治療

目前PPI是主導(dǎo)治療。服用PPI情況下24 h MII-pH監(jiān)測可有助于判斷PPI是否可行，同時(shí)可以分析癥狀與反流的相關(guān)性[17，23]；HRM聯(lián)合24 h MII-pH監(jiān)測不但可以識(shí)別食管反流物性質(zhì)(膽汁、氣體和食物等)、酸反流的時(shí)間(夜間酸分泌性反彈、餐后酸反流等)，而且對食管動(dòng)力情況(弱收縮、無收縮)和賁門括約肌的張力降低等做出準(zhǔn)確診斷和個(gè)體化合理治療建議[24-25]。