劉媛，劉暢，高麗，楊永秀#

1蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州730000

2蘭州大學第一醫(yī)院婦產科，蘭州730000

3甘肅省婦科腫瘤重點實驗室，蘭州730000

惡性苗勒混合瘤（malignant mixed mullerian tumor，MMMT）是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，在組織學上由惡性上皮成分（癌）和惡性間葉成分（肉瘤）組成，又稱為惡性中胚葉混合瘤或癌肉瘤，可發(fā)生于子宮、陰道、卵巢、輸卵管。子宮MMMT在臨床上較為常見，來源于卵巢者較少。由于文獻中對此類疾病的報道較少，且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，多數(shù)為術后病理聯(lián)合免疫組化確診。本文報道1例梅毒合并卵巢惡性苗勒混合瘤并文獻復習，探究卵巢MMMT的臨床表現(xiàn)、診斷方法、治療方法及預后情況，以期加深對疾病的認識，提高臨床醫(yī)師診治能力，減少漏診和誤診。

1 病歷資料

患者女性，62歲，孕3產3，絕經5年?；颊哂?019年3月1日無明顯誘因出現(xiàn)下腹部隱痛，未予重視。2天后下腹疼痛較前加重，以左下腹為著，遂至當?shù)蒯t(yī)院外科就診，查體：腹部膨隆，腹肌略緊張，下腹部可觸及一大小約10 cm×10 cm腫物，質硬，形態(tài)不規(guī)則，固定，壓痛（+），反跳痛（-），肝、脾肋下未觸及，腸鳴音5次/分，移動性濁音（+）。查血常規(guī)、肝功能、腎功能未見明顯異常（患者及家屬自述，未見報告單）。腹部B超提示膽囊慢性炎癥、膽囊息肉樣病變、雙腎尿鹽結晶。未予特殊處理，建議至婦科就診。后至蘭州大學第一醫(yī)院婦科門診就診，婦科檢查：外陰發(fā)育正常，已婚已產型，陰道暢、萎縮，宮頸萎縮，表面光滑，子宮平位、萎縮，盆腔可觸及一大小約15 cm×12 cm的實性包塊，質硬，形態(tài)不規(guī)則，活動度差，壓痛陽性，雙側附件區(qū)觸診不滿意。婦科B超提示盆腔混合回聲包塊、宮腔積液、腹腔積液。腹部B超提示肝左葉囊腫，膽囊炎癥并多發(fā)息肉樣病變，盆腔混合回聲包塊（大小約156 mm×74 mm），胰、脾、雙腎、門靜脈未見異常。向家屬交代病情，考慮婦科惡性腫瘤可能性較大，建議完善腫瘤標志物檢測及盆腔計算機斷層掃描（CT）檢查，患者因報銷問題，要求住院行進一步診治。遂以“盆腔包塊性質待查、肝囊腫和膽囊炎癥并多發(fā)息肉”收住。輔助檢查包括數(shù)字化X線攝影（digital radiography，DR）胸部正位片和胸部+全腹+盆腔CT平掃。DR胸部正位片：①左肺下野多發(fā)索條影；②主動脈結突出；③左側胸膜增厚。胸部+全腹+盆腔CT平掃：①盆腔巨大混雜密度腫塊（最大截面約135 mm×91 mm×120 mm），考慮腫瘤性病變，局部腹膜轉移，病灶與子宮底部分界不清，以上考慮卵巢來源可能，建議進一步檢查；②腹膜后及盆腔多發(fā)腫大淋巴結，考慮轉移；③腹腔積液、盆腔積液；④肝臟多發(fā)類圓形低密度影，部分考慮囊腫，余性質待定，建議增強掃描；⑤副脾結節(jié)；⑥雙肺多發(fā)粗大索條，考慮炎癥；⑦右側少量胸腔積液。胃鏡檢查示慢性萎縮性胃炎，結腸鏡檢查未見明顯異常。梅毒確認試驗：梅毒螺旋體抗體-酶聯(lián)免疫吸附試驗（anttreponema pallidum enzyme linked immunosorbent assay，Ant-TP ELISA）陽性。梅毒螺旋體抗體-增強化學發(fā)光試驗（ant-treponema pallidum enhanced chemiluminescence，Ant-TP ECL）7.270 COI。糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）14.0 U/ml，糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）715.5 U/ml，人附睪蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）462.5 pmol/L，糖類抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein、AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 19-9（carbohydrateantigen 19-9，CA19-9）及其他檢驗、檢查未見明顯異常。結合患者的臨床表現(xiàn)及相關檢查，初步考慮診斷：盆腔包塊性質待查，懷疑卵巢惡性腫瘤；肝囊腫；膽囊炎癥并多發(fā)息肉；慢性萎縮性胃炎；隱性梅毒。手術指征明確，于2019年3月19日全身麻醉下行開腹探查術，根據(jù)術中情況及冰凍結果決定手術方式。術中見盆腔少量淡血性積液，子宮萎縮，形態(tài)尚規(guī)則，質中，活動度尚可，左側卵巢增大約8 cm×10 cm×11 cm，形態(tài)不規(guī)則，表面呈菜花狀，質脆，易出血，位于子宮前壁，右側附件未見明顯異常，子宮表面及腹膜、部分腸管表面可見散在米粒樣結節(jié)，乙狀結腸與左側盆壁緊密粘連，探查雙側盆腔及腹主動脈旁淋巴結無腫大、硬結，肝、膽、胃、脾及橫隔未及明顯腫瘤結節(jié)，大網膜攣縮，似可觸及質硬結節(jié)。切除左側卵巢送快速冰凍，病理回報：左側卵巢惡性病變，考慮漿液性癌。向家屬交代術中情況后，決定行卵巢惡性腫瘤減滅術（全子宮切除術+雙側輸卵管卵巢切除術+闌尾切除術+大網膜切除術+盆腔淋巴結清掃術，考慮患者年齡大，體質差，病變范圍廣，盆腔腫物大，行腹主動脈旁淋巴結清掃術手術時間長，患者難以耐受，遂未清掃，計劃術后行化療后評估，若條件允許，再行二次清掃術）。膀胱及部分腸管表面仍有腫瘤組織殘留，殘余腫瘤直徑≤1 cm。術中腹腔積液脫落細胞檢查找到部分異性細胞（圖1A）。術后病理回報：①左側卵巢，形態(tài)學及免疫組化結果支持MMMT（漿液性腺癌+子宮內膜樣腺癌+子宮內膜間質肉瘤+少許橫紋肌肉瘤），可見大量脈管內瘤栓。雙側輸卵管、左右宮旁組織及另送闌尾、骶韌帶后組織、直腸前壁、乙狀結腸旁腫物、左側腹壁可見腫瘤組織，右側卵巢、宮頸及另送大網膜未見腫瘤組織。另送左側盆腔淋巴結可見轉移瘤（7/11），右側盆腔淋巴結可見轉移瘤（2/13）。②子宮肌壁。富于細胞平滑肌瘤；腺肌癥。③子宮內膜萎縮。④慢性宮頸炎。⑤右側輸卵管積水；右側卵巢充血、水腫。⑥闌尾，系膜及漿膜下可見腫瘤組織。手術切緣未見腫瘤組織（圖1B）。免疫組化染色結果：①組織塊B10。CKl（上皮陽性），p53（-），CD10（2+），波形蛋白（vimentin）（3+），SMA（-），Desmin（極少許細胞陽性），S-100（-），myoD1（少部分細胞核染色陽性），myoglobin（-），Ki-67（60%～70%）；②組織塊B11。CD31（可見脈管內瘤栓），D2-40（可見淋巴管內瘤栓）。術后腹腔積液涂片：找到部分異性細胞，結合術后病檢免疫組化結果，考慮癌肉瘤。腹腔積液免疫組化結果：CA125（1+），WT1（2+～3+），pax-8（-），CKl（1+），CEA（-），p53（-），Ki-67（60%）。診斷：卵巢癌ⅢC期、肝囊腫、膽囊炎合并膽囊息肉、慢性萎縮性胃炎、隱性梅毒?；颊咭蝮w質較差，家屬（患者不知病情）拒絕化療，要求出院，出院后一直給予止痛等對癥治療。1個月后，家屬來院訴患者出現(xiàn)全身水腫，行腹部、婦科及下肢血管彩超提示：肝臟彌漫性病變（考慮不均勻性脂肪肝），肝左葉囊腫；膽囊炎癥并息肉樣病變；胰腺腫大，胰頭囊腫；左腎輕度積水；腹腔積液（子宮切除術后，盆腔內未見明顯局限異?；芈?，下腹部可見深約27 mm的液性暗區(qū)）；右側股總靜脈、股深靜脈、腘靜脈流速減低；脾、右腎、雙下肢動脈、左下肢深靜脈及淺靜脈未見明顯異常。建議行術后化療，并至腎病科就診，查明水腫病因，家屬表示拒絕，要求回家，后間斷口服止痛藥物治療。2019年6月26日，患者因腹痛3月余，加重3天，遂由救護車送至急診科就診，自訴3天前腹痛較前加重，累及全腹，有嘔吐、黑便，伴胸悶、胸痛、氣短、頭暈等不適，服用止痛藥物后不能緩解。入院后查體：體溫（T）36.1℃，脈搏（P）90次/分，呼吸（R）22次/分，血壓（blood pressure，BP）未測出，神志清楚，精神差，慢性病容，腹部膨隆，可見一長約6 cm的縱行手術瘢痕，Murphy征陰性，腹肌緊張，全腹壓痛（+），反跳痛（-），下腹部可觸及一4 cm×5 cm大小腫物，質硬，固定。診斷為雙下肢水腫（Ⅱ度）。血常規(guī)：白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）10.56×109/L，中性粒細胞百分比（neutrophils percentage，NEUT）92.8%，紅細胞計數(shù)（red blood cell count，RBC）3.41×1012/L，血紅蛋白含量（haemoglobin，Hb）91 g/L，紅細胞壓積（hematocrit，HCT）28.9%。C反應蛋白（c-reactive protein，CRP）292.17 mg/L。生化全項：天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）52 U/L，總蛋白（total protein，TP）50.5 g/L，白蛋白（albumin，ALB）22.0 g/L，白蛋白/球蛋白（albumin/globulin，A/G）0.8，總膽紅素（total bilirubin，TBIL）45.9 μmol/L，直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）29.7 μmol/L，尿素/肌 酐（urea/creatinine，Urea/Crea）134，尿酸（uric acid，UA）601 μmol/L，鉀（kalium，K）3.43 mmol/L，鈉（natrium，NA）127.0 mmol/L，氯（chlorine，CL）95.0mmol/L，鈣（calcium，Ca）1.69 mmol/L，陰離子間隙（anion gap，AG）23.9 mmol/L，總膽固醇（total cholesterol，TC）1.12 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）0.21 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）0.89 mmol/L，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）539.77 U/L，淀粉酶（amylase，AMY）10 U/L。向家屬交代病情，考慮診斷：卵巢癌ⅢC期術后；疑似卵巢惡性腫瘤腹腔轉移；輕度貧血；低鉀血癥；低鈉血癥；低蛋白血癥；肝囊腫；膽囊炎癥并多發(fā)息肉；慢性萎縮性胃炎；隱性梅毒。患者目前病情危重，轉入急診重癥監(jiān)護室（emergency intensive care unit，EICU），給予特級護理、病危、升壓、利尿及糾正離子紊亂等對癥支持治療，建議行心電監(jiān)護及全腹計算機斷層掃描（CT），患者及家屬拒絕，要求回家觀察，后出院失訪。

圖1 MMMT患者腹腔積液及大體標本鏡下病理形態(tài)及免疫組化染色圖

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn)

MMMT是一種極為罕見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，占卵巢惡性腫瘤的1%～4%[1]，好發(fā)于絕經后婦女，平均年齡為60歲，其臨床表現(xiàn)與卵巢上皮性腫瘤類似，多數(shù)患者常因腹痛、早期飽腹感、腹脹、腸胃不適等非特異性癥狀就診[2-4]，后行檢查發(fā)現(xiàn)腹部包塊，臨床上多以腹部包塊、腹脹、腹痛為主要表現(xiàn)。婦科檢查可觸及盆腔巨大包塊，形態(tài)不規(guī)則，活動度差，壓痛陽性。朱安娜等[5]的研究發(fā)現(xiàn)12例卵巢癌肉瘤患者中有10例患者出現(xiàn)CA125水平不同程度的升高，5例患者CA153水平升高，6例患者NSE水平升高，表明CA125與該病有關，提示其可作為卵巢癌肉瘤患者化療療效觀察的標志物，并可用于治療后的隨訪監(jiān)測。本例患者62歲，絕經后婦女，因不明原因腹痛就診，檢查發(fā)現(xiàn)盆腔巨大包塊，并伴有CA125水平的升高，CA153水平正常，且HE4水平相應增高，與上述研究的癥狀相符。

2.2 病理特征

卵巢MMMT是一種雙相腫瘤，在組織學上由惡性上皮和惡性間質兩種成分構成，根據(jù)惡性成分是否來源于生殖道分為同源性和異源性[5]。同源性卵巢MMMT包括纖維肉瘤、間質肉瘤、平滑肌肉瘤，異源性卵巢MMMT包括橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤等[6]。卵巢MMMT的組織學發(fā)生機制至今尚不明確，但有以下幾種不同的學說[7]：①碰撞學說，認為腫瘤同時起源于兩種不同干細胞，一種發(fā)展為上皮癌，另一種形成肉瘤，又稱為多克隆起源學說。②聯(lián)合學說，認為腫瘤的上皮及間質兩種成分由共同的多能干細胞增殖及異常分化而成，又稱為單克隆起源學說。③轉化學說，認為腫瘤中的肉瘤成分由腫瘤演變過程中的癌成分衍生而來。截至目前，轉化學說逐漸被廣泛接受。

2.3 診斷

診斷卵巢MMMT需要結合臨床表現(xiàn)、輔助檢查及術后病理檢查綜合考慮，其中，術后病檢是最主要的確診依據(jù)。因本病在臨床上發(fā)病率較低，術前的臨床表現(xiàn)及輔助檢查常缺乏特異性，較易造成漏診、誤診。本病常需與其他卵巢惡性腫瘤相鑒別，如卵巢平滑肌肉瘤等。本例患者術前根據(jù)臨床表現(xiàn)、腫瘤標志物水平升高及CT檢查結果等初步診斷為盆腔包塊性質待查（懷疑卵巢惡性腫瘤）；肝囊腫；膽囊炎癥并多發(fā)息肉；隱性梅毒。本例患者考慮卵巢惡性腫瘤可能性大，并未將卵巢MMMT納入考慮范圍，術中冰凍病理回報為惡性病變，術后病理檢查結合免疫組化染色結果最終確診。

2.4 治療

目前，國際上尚未出臺關于MMMT的治療指南，因此，卵巢MMMT的治療常參照卵巢上皮性腫瘤的治療方法，初次治療原則以手術為主，輔以化療、放療等綜合治療。本病發(fā)現(xiàn)時多已屬于晚期，主要行腫瘤細胞減滅術，也稱減瘤術，手術目的是盡可能切除所有原發(fā)灶和轉移灶，使殘余腫瘤病灶達到最小，必要時可切除部分腸管、膀胱、脾臟等臟器。因本病惡性程度極高，易發(fā)生盆腔轉移，腔鏡手術開展較少，主要行開腹手術[8]。術后常需輔以化療，多采用以鉑類為基礎的聯(lián)合化療。由于卵巢MMMT的臨床發(fā)病率極低，因此，目前關于其病例報告較少，且多數(shù)為回顧性研究，化療方案各具特色，缺乏統(tǒng)一規(guī)范[5]。放療的治療價值較為有限[9]，對于復發(fā)或有淋巴轉移的患者可選用局部放療。多項納入卵巢癌肉瘤患者的研究顯示，以伊馬替尼為靶點的酪氨酸激酶受體C-kit的表達水平存在差異[10-16]。生長激素釋放激素（growth hormone-releasing hormonereceptor，GHRHR）在MMMT的上皮和間充質成分中均呈陽性表達[17]，環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）似乎亦呈過度表達[12]，可能為靶向治療提供另一個新的方向。

2.5 預后

卵巢MMMT發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已是晚期，手術以減瘤術為主，其對化療的敏感性較低，侵襲性和復發(fā)率均較高，預后極差。有文獻報道，卵巢MMMT患者的5年生存率為26.63%[18]。目前，多數(shù)學者認為手術病理分期及減瘤術后殘余病灶大小是影響卵巢癌肉瘤預后的重要因素[2,19]。Hellstr?m等[20]發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ期卵巢MMMT患者的生存率高于Ⅲ、Ⅳ期卵巢MMMT患者。Rauh-Hain等[3]發(fā)現(xiàn)術后殘余病灶＜1 cm（顯微鏡可見）的卵巢MMMT患者的中位生存期可達47個月，而殘余病灶＞1 cm（肉眼可見）的卵巢MMMT患者的中位生存期僅為18個月。

綜上所述，卵巢MMMT的發(fā)病率極低，臨床表現(xiàn)常不典型，往往需要依據(jù)術后病理檢查才能確診，預后較差。術后常需輔以化療，然而相關病例較少，多數(shù)臨床醫(yī)師僅能憑經驗制訂化療方案，缺乏統(tǒng)一標準。本文對該病例進行了報道和文獻分析，以期更多的臨床醫(yī)師能夠更加深入地了解卵巢MMMT，提高診治能力，改善患者預后。