梁紅，魏可新，范晶晶

葫蘆島市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 葫蘆島 125000

胃癌是消化系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且由于發(fā)病初期癥狀隱匿，早期診斷率較低，多數(shù)患者確診時己為晚期。手術切除后也極易復發(fā)、轉移，此類胃癌患者均采用化療殺滅腫瘤細胞，以延緩腫瘤病情發(fā)展、延長生存時間[1]。目前，臨床缺乏公認的晚期胃癌標準化療方案，以多西他賽為主的聯(lián)合化療方案被證實對晚期胃癌具有良好的療效。多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF方案）對腫瘤細胞的殺傷效果確切，但嚴重的不良反應也會影響患者的治療依從性[2]。

奧沙利鉑屬于鉑類化療藥物，其消化道反應輕于順鉑。替吉奧是一種口服的氟尿嘧啶衍生物，其用藥依從性優(yōu)于靜脈給藥[3]。可溶性白細胞介素-2受體（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）是一種與惡性腫瘤相關的免疫分子，胃癌生長時刺激淋巴細胞增多，sIL-2R由細胞表面脫落、釋放而增加血清水平[4]。分泌型糖蛋白（Dickkopf-1，DKK-1）是血清腫瘤標志物，可阻斷WNT/β-catenin信號通路，參與惡性腫瘤的病情進展[5]。本研究探討多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧（DSOX）方案與DCF方案治療晚期胃癌的效果及對血清sIL-2R、DKK-1表達的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2019年12月葫蘆島市中心醫(yī)院收治的晚期胃癌患者的病歷資料。納入標準：均經(jīng)病理組織學確診為胃癌[6]，具有可測量的病灶；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞70分，生存時間＞3個月；均為初治患者，臨床分期Ⅳ期；臨床隨訪資料完整。排除標準：合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；合并肝腎功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等其他嚴重疾病。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入148例晚期胃癌患者，依據(jù)治療方案分為DSOX組（n=80）和DCF組（n=68）。DSOX組中男54例，女26例；年齡（59.28±7.81）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（22.21±2.43）kg/m2；病理類型：黏液腺癌33例，分化腺癌29例，印戒細胞癌18例。DCF組中男42例，女26例；年齡（60.55±8.20）歲；BMI為（22.05±3.05）kg/m2；病理類型：黏液腺癌32例，分化腺癌25例，印戒細胞癌11例。兩組患者性別、年齡等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

DCF組給予DCF方案化療：第1天，多西他賽75 mg/m2靜脈注射，順鉑75 mg/m2靜脈注射；第1～5天，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）50 mg/m2靜脈注射，21天為1個化療周期。DSOX組患者給予DSOX方案化療：第1天，多西他賽75 mg/m2靜脈注射，奧沙利鉑130 mg/m2靜脈注射；第1～14天，替吉奧40～60 mg/m2（以替加氟計）口服，每天2次，21天為1個化療周期。兩組患者治療前均給予充分水化，并給予抗過敏、鎮(zhèn)吐等綜合治療。兩組患者均于化療3個周期后評價療效。

隨訪方法：自初次化療隨訪至患者死亡，不少于化療3個周期，觀察患者臨床療效、血清腫瘤標志物sIL-2R、DKK-1水平、生存時間。無患者失訪。

1.3 觀察指標和評價標準

①化療前和化療3個周期后，抽取兩組患者的空腹外周靜脈血2 ml，不抗凝，室溫放置30 min，3000 r/min離心10 min，分離血清后分裝于2個離心管，-80℃冰箱保存?zhèn)溆?，避免反復凍融。采用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組患者血清腫瘤標志物水平，包括sIL-2R、DKK-1。②化療3個周期后，評估兩組患者的臨床療效[7]：完全緩解（complete response，CR），病灶消失且至少維持≥4周；部分緩解（partial response，PR），病灶最大直徑總和較治療前減少≥30%；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶最大直徑總和較治療前減少＜30%或增加＜25%；疾病進展（progressive disease，PD），病灶最大直徑總和較治療前增加≥25%或出現(xiàn)新病灶。治療總有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

DSOX組患者的臨床療效優(yōu)于DCF組患者，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-3.082，P=0.002），DSOX組患者的治療總有效率為51.25%。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

化療前，兩組患者血清sIL-2R、DKK-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。化療后，兩組患者血清sIL-2R、DKK-1水平均低于本組化療前，且DSOX組患者血清sIL-2R、DKK-1水平均低于DCF組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 預后情況的比較

DSOX組患者中位總生存時間為12.00個月（95%CI：11.49～12.51個月），明顯長于DCF組患者的8.00個月（95%CI：7.32～8.68個月），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=31.226，P＜0.01）。DSOX組患者的中位無進展生存時間為9.00個月（95%CI：8.43～9.57個月），明顯長于DCF組患者的5.00個月（95%CI：4.28～5.72個月），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=23.350，P＜0.01）。（圖1、圖2）

表2 兩組患者化療前后血清腫瘤標志物水平的比較

圖1 DSOX組（ n=80）和DCF組（ n=68）晚期胃癌患者生存曲線

圖2 DSOX組（ n=80）和DCF組（ n=68）晚期胃癌患者無進展生存曲線

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者3～4級白細胞降低、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者 3～ 4級的不良反應發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，好發(fā)于50歲以上的中老年人，男性發(fā)病率高于女性，與飲食不當、幽門螺桿菌感染、精神壓力等密切相關。由于胃癌的早期診斷率較低、術后復發(fā)轉移率高，中晚期胃癌的比例較高[8]。化療是晚期胃癌患者主要的治療方法，可在一定程度上控制病情進展、延長生存時間、改善生活質(zhì)量[9]。目前，臨床尚無標準的化療方案治療晚期胃癌，多西他賽是一種半合成的紫杉類抗腫瘤藥物，可促進微管蛋白聚合、抑制微管解聚，阻斷腫瘤細胞有絲分裂并抑制其增殖，具有抗腫瘤譜廣、抗腫瘤作用強的優(yōu)點，無論是單藥還是在聯(lián)合化療方案中均有良好的療效[10]。順鉑是一種金屬鉑類絡合物，可與DNA結合形成交叉鍵而影響腫瘤細胞增殖[11]。5-FU是一種抗代謝藥物，可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA合成，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中應用廣泛[12]。大規(guī)模臨床試驗發(fā)現(xiàn)，DCF方案對初治晚期胃癌病情控制時間、生存時間的延長作用較好，因此，歐洲藥品評價署（European Agency for the Evaluation of Medical Products，EMEA）批準其應用于晚期胃癌的初始治療，但DCF方案的不良反應也比較嚴重[13]。

為減輕化療不良反應，本研究以DCF方案為基礎進行改良，以奧沙利鉑替代順鉑，口服替吉奧代替靜脈注射氟尿嘧啶，結果發(fā)現(xiàn)，接受DSOX方案化療的晚期胃癌患者的臨床療效優(yōu)于接受DCF方案化療的患者；中位總生存時間明顯長于接受DCF方案化療的患者。表明與DCF化療方案相比，DSOX放療方案對晚期胃癌患者的病情控制、生存時間延長方面具有更好的效果。這是引物奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，以1，2-二氨環(huán)已烷基團代替順鉑的氨基，其與DNA的結合能力更強。替吉奧包含前藥替加氟和調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀等成分，替吉奧可在體內(nèi)轉化為活性成分——5-FU，通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制腫瘤細胞DNA合成；吉美嘧啶可抑制二氫嘧啶脫氫酶對5-FU的分解而維持較長時間和較高的血藥濃度；奧替拉西鉀可減輕氟尿嘧啶的胃腸道反應。因此，DSOX方案具有更好的抗腫瘤作用。

腫瘤標志物是目前臨床常用的輔助診斷指標，但不是惡性腫瘤的惟一診斷依據(jù)，臨床需結合臨床癥狀、影像學檢查等其他手段綜合考慮。sIL-2R是細胞膜上的IL-2R分子在酶的作用下裂解、脫落，以可溶性片段形式釋放入血，與IL-2結合而影響其生物學活性，進而產(chǎn)生免疫抑制作用。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中sIL-2R水平明顯高于正常組織[14]。DKK-1是一種分泌型糖蛋白，可抑制WNT/β-catenin信號通路，影響酪氨酸磷酸化，并引起下游諸多MAPK等關鍵信號因子被抑制，從而促進腫瘤細胞增殖[15]。通過檢測血清sIL-2R、DKK-1水平可在一定程度上反映腫瘤細胞的增殖活性。本研究發(fā)現(xiàn)，化療后，兩組患者血清sIL-2R、DKK-1水平均低于本組化療前，且DSOX組患者血清sIL-2R、DKK-1水平均低于DCF組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明DSOX方案治療晚期胃癌可更明顯地降低血清sIL-2R、DKK-1水平，控制腫瘤病情。

本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者3～4級白細胞降低、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。雖然替吉奧中所含的奧替拉西鉀可通過抑制5-FU轉化為5-氟核苷酸而減輕其胃腸道反應，但聯(lián)合化療方案中幾種藥物的不良反應是相互疊加的，因此，替吉奧較小的不良反應并未顯著降低聯(lián)合化療方案的不良反應。晚期胃癌并無標準化療方案，DCF方案是比較常用的化療方案，本研究比較DCF方案、DSOX方案治療晚期胃癌的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)DSOX方案治療晚期胃癌的療效更好，可控制病情進展、延長生存時間，但在安全性方面并未見明顯優(yōu)勢。本研究還通過檢測血清sIL-2R、DKK-1水平客觀證實DSOX方案可更好地控制晚期胃癌病情。

綜上所述，與DCF方案相比，DSOX方案治療晚期胃癌的效果較好，可明顯降低血清sIL-2R、DKK-1水平。