王輝，劉寬，楊葉葉

三門峽市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 三門峽 472000

據(jù)報(bào)道，肺癌的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤的第1位[1]。全部肺癌類型中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）居多，而腺癌占50%以上，是最常見的組織亞型[2]。早期肺腺癌常無明顯癥狀，患者就診時(shí)多數(shù)已處于中晚期，因此化療成為了主要的治療方法[3]。肺腺癌患者化療后1年生存率為18%，遠(yuǎn)不能令人滿意[4]。近年來由于分子生物學(xué)和基因組學(xué)聯(lián)系日益密切，通過二者結(jié)合研發(fā)的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）具有延長生存期、不良反應(yīng)小、給藥方便的優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為中晚期肺腺癌患者特別是伴EGFR突變患者的首選方案[5]。吉非替尼屬于EGFR-TKI藥物，研究發(fā)現(xiàn)，盡管EGFR-TKI對(duì)肺腺癌患者療效顯著，但用藥超一年后多出現(xiàn)病情進(jìn)展，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)耐藥基因發(fā)生了擴(kuò)增，提示EGFR-TKI治療易產(chǎn)生耐藥性[6]。這類對(duì)EGFRTKI治療耐藥的晚期肺腺癌患者稱為EGFR-TKI獲得性耐藥晚期肺腺癌患者。研究顯示，耐藥后立即停用EGFR-TKI，將造成病情惡化加速，堅(jiān)持用藥雖然不能控制病情但可延緩疾病進(jìn)展速度[7]。目前這類患者尚無理想的治療方案。培美曲塞可抑制多個(gè)靶點(diǎn)代謝，具有低毒、廣譜且高效的特點(diǎn)，可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖[8]。這使得培美曲塞在晚期肺腺癌一線、二線和維持治療中的應(yīng)用日益普遍[9]。研究顯示，培美曲塞與EGFR-TKI藥物聯(lián)合治療EGFR-TKI獲得性耐藥晚期肺腺癌患者可有效緩解臨床癥狀，延長生存期[10]。本研究分析了吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療EGFR-TKI獲得性耐藥晚期肺腺癌的療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年5月至2019年5月于三門峽市中心醫(yī)院接受治療的EGFR-TKI獲得性耐藥晚期肺腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)病理檢查確診為肺腺癌；③臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期[11]；④既往有EGFR-TKI治療史并出現(xiàn)耐藥[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；②具有化療禁忌證；③具有培美曲塞過敏史；④發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入85例肺腺癌患者。根據(jù)EGFR-TKI治療耐藥后用藥方案的不同將患者分為觀察組（n=45）和對(duì)照組（n=40），對(duì)照組患者采用培美曲塞治療，觀察組患者采用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療。觀察組中，男29例，女 16例；年齡為42～65歲，平均年齡為（52.42±4.55）歲；有吸煙史或被動(dòng)吸煙史21例；臨床分期：Ⅲb期30例，Ⅳ期15例；既往EGFR-TKI治療后進(jìn)展用時(shí)5～22個(gè)月，中位時(shí)間為11個(gè)月。對(duì)照組中，男25例，女15例；年齡為40～65歲，平均年齡為（52.11±4.87）歲；有吸煙史或被動(dòng)吸煙史20例；臨床分期：Ⅲb期28例，Ⅳ期12例；既往EGFRTKI治療后進(jìn)展用時(shí)4～22個(gè)月，中位時(shí)間為12個(gè)月。兩組患者的性別、年齡等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用培美曲塞治療，每日500 mg/m2，靜脈滴注；觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服吉非替尼250 mg，每日1次。21天為1個(gè)周期，兩組患者均治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[13]評(píng)價(jià)患者的近期療效：完全緩解（complete response，CR），靶病灶完全消失，至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），靶病灶最大徑之和縮小≥30%，至少持續(xù)4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），介于PR和PD之間。客觀有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo) 血清學(xué)指標(biāo)包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）。治療前1天和治療后1周內(nèi)，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 ml靜脈血，靜置1 h后，3000 r/min離心10 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定CEA、NSE和CYFRA21-1水平。

1.3.3 不良反應(yīng) 依據(jù)抗癌藥不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[14]評(píng)價(jià)患者的不良反應(yīng)，分為0～4級(jí)。主要不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。于治療后1周內(nèi)，在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 ml靜脈血，采用血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)白細(xì)胞、血小板數(shù)量，采用賴氏比色法檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平。

1.3.4 無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）PFS是指從治療開始到腫瘤發(fā)生進(jìn)展或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。治療結(jié)束后對(duì)患者隨訪1年，隨訪截止時(shí)間為2020年6月，隨訪方式為電話隨訪、門診記錄、家訪等，每個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括常規(guī)檢查、影像學(xué)檢查等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的ORR為46.67%（21/45），高于對(duì)照組的 22.50%（9/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.416，P=0.020）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]*

2.2 血清學(xué)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、NSE和CYFRA21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清CEA、NSE和CYFRA21-1水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CEA、NSE和CYFRA21-1水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較（ μg/L，± s）

表2 治療前后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較（ μg/L，± s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)CEA NSE CYFRA21-1治療前治療后治療前治療后治療前治療后12.19±2.0812.68±2.32 6.22±1.57a b9.04±2.04a 25.94±6.3826.81±6.07 13.16±4.12a b18.77±4.33a 7.02±1.596.83±1.64 2.75±1.30a b3.80±1.36a時(shí)間 觀察組（n=45） 對(duì)照組（n=40）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者的不良反應(yīng)均為1～2級(jí)。治療期間，兩組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.4 無進(jìn)展生存情況的比較

觀察組患者的中位PFS為7.9個(gè)月，對(duì)照組患者的中位PFS為5.4個(gè)月。觀察組患者的無進(jìn)展生存情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.591，P=0.032）。（圖1）

3 討論

肺癌的病死率居全部惡性腫瘤首位，其中腺癌是最常見的亞型。由于肺腺癌患者早期癥狀多不明顯，因此大多數(shù)患者在臨床就診時(shí)已處于中晚期。隨著對(duì)EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI可顯著改善晚期NSCLC患者的生存率，在晚期肺癌患者中應(yīng)用廣泛[15]。吉非替尼作為EGFR-TKI代表性藥物，能夠與酪氨酸激酶的ATP位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，對(duì)磷酸化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制血管生成[16]。然而研究顯示，肺腺癌患者用藥1年內(nèi)易出現(xiàn)EGFR基因繼發(fā)性突變，使患者出現(xiàn)耐藥性[17]。培美曲塞可直接靶向抑制腫瘤細(xì)胞代謝，首先影響葉酸的代謝，進(jìn)一步抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，使得腫瘤細(xì)胞增殖因缺乏物質(zhì)基礎(chǔ)而在S期終止[18]。培美曲塞的靶向性可以實(shí)現(xiàn)以較少用量控制疾病進(jìn)展的效果，因此耐藥發(fā)生率低，不良反應(yīng)小，患者生存期明顯延長，對(duì)EGFR-TKI獲得性耐藥晚期肺腺癌的治療效果明顯[19]。研究顯示，肺腺癌患者耐藥后停用EGFR-TKI會(huì)使病情迅速惡化，堅(jiān)持用藥雖不能抑制病情進(jìn)展，卻可使疾病進(jìn)展變緩[7]。因此，吉非替尼與培美曲塞聯(lián)用對(duì)EGFRTKI獲得性耐藥晚期肺腺癌具有較好的療效，可能通過降低耐藥性促進(jìn)EGFR-TKI發(fā)揮效用，并靶向抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散，使患者的生存期得以延長。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR為46.67%，高于對(duì)照組的22.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明聯(lián)合用藥對(duì)病情的控制效果較好，與靳璐等[20]的研究結(jié)果一致?？赡苁且?yàn)榕嗝狼梢园邢蛞种颇[瘤細(xì)胞代謝，吉非替尼可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，聯(lián)合治療可產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)而提高療效。本研究結(jié)果還顯示，治療后，兩組患者的血清CEA、NSE和CYFRA21-1水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CEA、NSE和CYFRA21-1水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這3種腫瘤標(biāo)志物常放在一起檢測(cè)，標(biāo)志物水平明顯降低說明腫瘤被有效地控制，原因可能是聯(lián)合用藥使EGFR-TKI的耐藥性被部分抑制，吉非替尼促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡與培美曲塞抑制腫瘤細(xì)胞代謝的作用聯(lián)合，從而使疾病有效地被控制，這與呂巧妹等[21]的研究結(jié)果一致。兩組患者的不良反應(yīng)均為1～2級(jí)，治療期間，兩組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這與王磊等[22]的研究結(jié)果一致，原因可能是聯(lián)合治療產(chǎn)生了協(xié)同作用，可減少吉非替尼用量，使耐藥發(fā)生率下降，減輕因耐藥而大劑量用藥帶來的不良反應(yīng)。通過對(duì)癥支持治療，不良反應(yīng)不影響后續(xù)療效。觀察組患者的無進(jìn)展生存情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明聯(lián)合用藥的遠(yuǎn)期療效較好，這與李家琛[23]的研究結(jié)果一致。原因可能是單純吉非替尼治療會(huì)使大部分患者在1年內(nèi)發(fā)生耐藥及疾病進(jìn)展，遠(yuǎn)期療效欠佳。聯(lián)合用藥時(shí)，一方面培美曲塞具有靶向性，可減少吉非替尼的劑量，降低耐藥發(fā)生率，進(jìn)而規(guī)避大劑量用藥帶來的不良反應(yīng)，另一方面培美曲塞通過抑制腫瘤細(xì)胞代謝實(shí)現(xiàn)抑制細(xì)胞增殖的作用，進(jìn)而減少腫瘤細(xì)胞增量，吉非替尼通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡減少腫瘤細(xì)胞存量，聯(lián)合用藥可較好地抑制疾病進(jìn)展，因此遠(yuǎn)期療效較好。

圖1 觀察組（ n=45）和對(duì)照組（ n=40）患者的無進(jìn)展生存曲線

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療EGFRTKI獲得性耐藥晚期肺腺癌可降低相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平，不良反應(yīng)在可控范圍內(nèi)，并且可延長患者的PFS，整體療效令人滿意。