孫 玲，王志榮

慢性心力衰竭已經(jīng)成為全球衛(wèi)生保健領(lǐng)域的重要流行性疾病，是導(dǎo)致心血管病病人發(fā)病和死亡的主要原因。在最近30年中，心力衰竭病人的生存率有了很大提高。然而，有一個(gè)自相矛盾的現(xiàn)象：盡管急性冠心病、高血壓病、瓣膜病和先天性心臟病等個(gè)體因素的預(yù)后已有明顯改善，但心力衰竭的患病率仍在繼續(xù)增高，這種差異也可能與這些因素相關(guān)的發(fā)病率有關(guān)。此外，更長的壽命會(huì)加重對(duì)老年人群的影響，增加細(xì)胞死亡和/或心肌細(xì)胞凋亡，增加合并癥如高血壓病、2型糖尿病、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺疾病和心律不齊等不利的心臟后果，尤其是心房顫動(dòng)。心力衰竭病人的預(yù)后改善盡管緩慢，但也不可避免地導(dǎo)致綜合征的患病率上升[1]。盡管最近管理有所進(jìn)步，但由于任何原因?qū)е碌男牧λソ叨及殡S著高昂的護(hù)理費(fèi)用和令人沮喪的預(yù)后，在美國，心力衰竭患病人數(shù)約510萬人，每年的住院人數(shù)為100萬人，這比大多數(shù)癌癥的合并病例還要多，心力衰竭病人再入院率非常高[2]。慢性心力衰竭病人住院率高、癥狀改善不明顯、活動(dòng)耐量低、巨額的醫(yī)療費(fèi)用等情況目前還不滿意，有待進(jìn)一步研究。藥物治療的目的在于緩解臨床癥狀、延緩心肌重構(gòu)進(jìn)展、降低再住院率及病死率。根據(jù)心力衰竭治療指南，標(biāo)準(zhǔn)藥物包括利尿劑(ARNI)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、伊伐布雷定、洋地黃類藥物、中醫(yī)中藥治療等[3]。ARNI有ARB和腦啡肽酶抑制劑的作用，后者可升高利鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質(zhì)素及其他內(nèi)源性血管活性肽的水平。ARNI的代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦鈉。心脈隆注射液可以改善因心力衰竭引起的心悸、氣短、浮腫等瘀血內(nèi)阻、心陽、心氣兩虛等癥狀，最終達(dá)到利尿、糾正神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂的目的。本研究分析心力衰竭病人的檢查資料，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)心力衰竭病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合心脈隆注射液和沙庫巴曲纈沙坦鈉片(諾欣妥)治療效果優(yōu)于常規(guī)治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 連續(xù)入選2017年1月—2019年1月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的慢性心力衰竭病人405例，剔除臨床資料不完整的病例，最終入選238例，根據(jù)治療方案分為4組：對(duì)照組66例，心脈隆組57例，諾欣妥組63例，聯(lián)合組52例。按照心力衰竭治療指南聯(lián)合各組不同用藥進(jìn)行治療，平均住院時(shí)間8 d，統(tǒng)計(jì)出院時(shí)心力衰竭指標(biāo)改變：血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、總有效率，隨訪心力衰竭再入院率、心源性死亡率。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。4組年齡、性別、合并癥、紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、治療前NT-proBNP均值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1、表2。

表1 4組病人基線資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 符合中國心力衰竭診斷和治療指南2018的診斷標(biāo)準(zhǔn)，NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾行植入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器 (ICD)或心臟再同步治療(CRT)，心肌收縮調(diào)節(jié)治療(CCM)，瓣膜置換或修補(bǔ)治療，左室輔助裝置(LVAD)，心臟移植，患有原發(fā)性心臟瓣膜病、心包疾病以及圍生期心肌病、先天性心臟病者，嚴(yán)重肺源性心臟病(需長期予以茶堿、激素治療的病人)，肥厚型梗阻性心肌病或者心肌炎，限制型心肌病，伴有重要臟器功能不全如嚴(yán)重肝、腎、內(nèi)分泌、自身免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病等功能障礙的病人，嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂，既往有惡性腫瘤疾病病人，嚴(yán)重腦血管疾病，曾發(fā)生過心源性猝死病人，妊娠期及哺乳期病人，重度神經(jīng)官能癥，對(duì)本藥物過敏者，癡呆、抑郁、精神病的病人，近3個(gè)月內(nèi)接受過其他藥物臨床試驗(yàn)的病人。退出標(biāo)準(zhǔn)：病例資料不完整(失聯(lián)病人)或病人及家屬要求退出本研究者。

1.3 治療方法 對(duì)照組：常規(guī)心力衰竭藥物治療，給予利尿劑(有明顯液體潴留病人，首選襻利尿劑，最常用呋塞米，平均劑量20 mg，1次/日)、ACEI/ARB類、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類藥物、洋地黃類藥等。心脈隆組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液(云南騰藥制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20060443，規(guī)格2 mL )5 mg/kg溶解于5%葡萄糖注射液250 mL或0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈輸注(平均劑量300 mg)，1次/日，用藥3～8 d(平均用藥療程5 d)，在首次治療前需做皮試。諾欣妥組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服諾欣妥(諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171054)每次25～100 mg(平均每次50 mg)，2次/日。聯(lián)合組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液和諾欣妥(藥物用法、劑量同心脈隆組及諾欣妥組)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：心功能改善程度達(dá)到2級(jí)及以上或NYHA分級(jí)達(dá)到Ⅰ級(jí)；有效：NYHA分級(jí)較治療前改善了1級(jí)但尚未達(dá)到Ⅰ級(jí)；無效：心功能NYHA分級(jí)無改善；加重：心功能分級(jí)情況惡化、死亡。

1.4.2 NT-proBNP 2018心力衰竭新指南推薦利鈉肽或NT-proBNP的檢測(cè)用于心力衰竭篩查、診斷和鑒別診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估，出院前利鈉肽檢測(cè)有助于評(píng)估心力衰竭病人出院后的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[3]。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》推薦動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿NT-proBNP水平以評(píng)估慢性心力衰竭的治療效果。血漿NT-proBNP治療后較治療前的基線水平降幅≥30%作為治療有效標(biāo)準(zhǔn)[4]。

以心功能分級(jí)改善情況評(píng)價(jià)治療有效率主觀性較強(qiáng)，本研究選用2014年心力衰竭指南標(biāo)準(zhǔn)，以血漿NT-proBNP治療后較治療前基線水平降幅≥30%作為治療有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.3 隨訪 平均隨訪12個(gè)月，隨訪病人因心力衰竭再入院率、死亡率等情況。

2 結(jié) 果

2.1 4組臨床療效比較 4組治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.184，P<0.05)，聯(lián)合組治療總有效率明顯高于其他3組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表3。

表3 4組臨床療效比較

2.2 4組血漿NT-proBNP水平比較 4組治療前血漿NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。4組治療后血漿 NT-proBNP水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且聯(lián)合組血漿NT-proBNP水平下降更明顯；4組治療后 NT-proBNP較治療前基線水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 4組血漿NT-proBNP水平比較 (±s) 單位：pg/mL

2.3 隨訪情況 平均隨訪12個(gè)月，聯(lián)合組因心力衰竭再入院及心源性死亡率低于其他3組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 4組因心力衰竭再入院、心源性死亡情況比較 單位：例(%)

2.4 4組安全性檢測(cè) 4組治療前后肝腎功能、血、尿、便常規(guī)指標(biāo)比較無明顯改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

目前我國已步入老齡化社會(huì)，慢性心力衰竭已經(jīng)成為全球衛(wèi)生保健領(lǐng)域的重要流行性疾病，是導(dǎo)致心血管疾病病人發(fā)病和死亡的主要原因。近年來該病的治療方法不斷更新，然而心力衰竭病人的預(yù)后仍然較差。

沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑纈沙坦按照1∶1摩爾比構(gòu)成，因而具有雙重抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用。腦啡肽酶能降解多種血管活性肽，如利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素、血管緊張素Ⅱ等，發(fā)揮利鈉、利尿，擴(kuò)張血管降低血壓，抑制交感神經(jīng)張力，降低醛固酮水平，抑制心肌纖維化及心肌肥大等作用。但是抑制腦啡肽酶同時(shí)會(huì)升高血管緊張素Ⅱ濃度，引起血管收縮，抵消利鈉肽等物質(zhì)的血管舒張作用，聯(lián)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦可很好地解決上述問題。此外，纈沙坦通過拮抗血管緊張素Ⅰ、抑制血管緊張素Ⅱ的作用治療心力衰竭[5]。纈沙坦還具有抑制交感神經(jīng)，降低醛固酮水平，抑制心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心肌重塑等作用[6]。

有研究表明，沙庫巴曲纈沙坦治療后減少NT-proBNP水平至低于1 000 pg/mL的效果幾乎是卡托普利的兩倍(31%與17%)[7]。沙庫巴曲纈沙坦能夠降低射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(HFpEF)病人的血壓，降低NT-proBNP水平，對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭病人能誘導(dǎo)更大的血壓降低，從而降低該類心力衰竭病人的死亡率和發(fā)病率，減少再住院費(fèi)用[8]。這些數(shù)據(jù)表明沙庫巴曲纈沙坦在治療高血壓和心力衰竭方面有潛在的臨床獲益。PARADIGM-HF試驗(yàn)顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉使主要復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡和心力衰竭住院)風(fēng)險(xiǎn)降低20%，包括心臟性猝死減少20%[9]，還可降低病人的成本效益。

心脈隆注射液是從動(dòng)物蜚蠊提取、分離、純化、精制的小分子生物活性肽類制劑，心脈隆注射液具有溫和持久的強(qiáng)心作用，通過激活鈣通道使Ca2+持續(xù)性內(nèi)流，增加Ca2+-ATP酶活性，改善心肌細(xì)胞的舒張功能及能量代謝，降低心肌耗氧量，延緩心肌細(xì)胞重塑及凋亡，還可以擴(kuò)張血管，降低肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管內(nèi)壓；擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈血流量；擴(kuò)張腎血管、增加腎血流量，并利尿，減輕前后負(fù)荷；改善心肌缺血，改善微循環(huán)；抑制氧自由基介導(dǎo)的心肌損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮；抑制神經(jīng)激素刺激，改善心肌能量代謝等[10]。除此之外，心力衰竭病人腎組織灌注不足，腎血流及心排血量減少，抑制尿酸排泄，容易導(dǎo)致血尿酸水平升高，而機(jī)體長期處于高尿酸狀態(tài)時(shí)，尿酸結(jié)晶析出后容易沉積在血管壁上，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，加速動(dòng)脈粥樣硬化。心脈隆注射液可在細(xì)胞膜外建立一道屏障功能，保護(hù)其免受自由基的攻擊，同時(shí)通過擴(kuò)張腎臟血管及肺血管，增加腎組織血流量，可有效降低血清尿酸水平，改善因心力衰竭引起的心悸、氣短、浮腫等瘀血內(nèi)阻、心陽、心氣兩虛等癥狀，最終達(dá)到利尿、糾正神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂的目的[11]。心脈隆注射液可以降低血漿BNP水平[12]，在常規(guī)治療心力衰竭藥物基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液能夠降低慢性心力衰竭病人血漿NT-proBNP水平[13]，應(yīng)用心脈隆注射液治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等均無明顯變化，且對(duì)增加皮疹、血管炎等不良反應(yīng)和主要心血管不良事件的影響不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。

血漿中NT-proBNP的水平能夠很好地評(píng)估心力衰竭的嚴(yán)重程度，心力衰竭程度越重，血漿中NT-proBNP的濃度越高[15]，NT-proBNP是短期和長期預(yù)后的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)[16-17]。本研究結(jié)果提示，經(jīng)治療后4組血漿NT-proBNP水平均較治療前下降，聯(lián)合組下降更明顯。

心力衰竭在藥物治療的同時(shí)，聯(lián)合使用心脈隆注射液、諾欣妥能夠降低血漿NT-proBNP水平，提高治療總有效率，降低病人再入院率等。