畢學(xué)超，李文英，王 真，孫大寶，李秀玉，李宗輝，崔 松，崔會娟，邊煥茹

隨著人口老齡化的加速和神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)檢出率明顯升高[1]。CSVD屬于顱內(nèi)小動脈及微動脈病變，與腦卒中風(fēng)險、認(rèn)知功能下降以及癡呆等密切相關(guān)，是血管性認(rèn)知功能損害常見的亞型，36%～67%的病人可能進展為癡呆[2]。CSVD病因較為復(fù)雜，診斷主要依靠影像學(xué)，臨床癥狀多變且隱匿，早期發(fā)現(xiàn)并積極進行干預(yù)對改善病人預(yù)后具有積極意義[3]。目前CSVD公認(rèn)的危險因素為年齡、高血壓等，缺乏特異性的血清學(xué)標(biāo)志物[4]，對血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平作為動脈粥樣硬化危險因素的研究較小。本研究分析CSVD病人與非CSVD病人之間血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平的差異，分析其與CSVD發(fā)病的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析華北石油總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科進行頭顱CT或核磁共振(MRI)檢查的506例病人臨床資料，將診斷為CSVD的100例病人納入CSVD組，將臨床診斷排除CSVD的406例病人納入非CSVD組。CSVD組，男62例，女38例；年齡45～79(62.38±5.66)歲；依照腦MRI檢查結(jié)果缺血性腦白質(zhì)病變(WML)52例，腔隙性梗死(LI)48例。CSVD病人納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱CT或MRI診斷，符合全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；病人呈進行或亞急性起病，具有神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；既往無嚴(yán)重的顱腦外傷或顱內(nèi)腫瘤；病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)外有大血管病變而非小血管病變導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)功能變化；合并泌尿系統(tǒng)感染等機體急性或慢性炎癥病人；合并心、肝、腎等臟器功能衰竭；非缺血性原因造成的病變，如中毒、遺傳變性、腦積水等。

1.2 方法 所有病人均通過Philips Achieva 3.0 T MRI掃描，進行常規(guī)T1加權(quán)成像，根據(jù)軸位T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，重復(fù)時間/回波時間為8 300 ms/124.2 ms，翻轉(zhuǎn)時間為2 075 ms，層厚為6 mm，層距為1 mm，矩陣256×128。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]①WML：MRI表現(xiàn)為腦室周圍及半卵圓中心區(qū)腦白質(zhì)的彌漫性斑點狀或斑片狀改變，T1加權(quán)像呈現(xiàn)等信號或低信號，T2加權(quán)像呈高信號，液體恢復(fù)反轉(zhuǎn)序列為高信號；②LI：MRI表現(xiàn)為腦穿通小動脈閉塞所導(dǎo)致，直徑<20 mm的梗死灶。

1.4 CSVD嚴(yán)重程度評估[7]對于確診為CSVD的病人，通過腦動脈脈動指數(shù)(PI)評估CSVD的嚴(yán)重程度，使用德國EME公司提供的三維經(jīng)顱多普勒(3D-TCD)儀進行檢測，依據(jù)Asslid法使用2 MHz探頭，以特定顱窗探測病人左右頸內(nèi)動脈(ICA)、大腦前動脈(ACA)、大腦中動脈(MCA)、大腦后動脈(PCA)、基底動脈(BA)、椎動脈(VA)的收縮期血流速度(S)、舒張期血流速度(D)以及平均血流速度(M)。PI=(S-D)/M，計算所有血管PI之和。將PI<1.2的病人納入輕度組(35例)，將1.2≤PI≤1.5的病人納入中度組(33例)，將PI>1.5的病人納入重度組(32例)。

1.5 血清指標(biāo)檢測 所有病人于清晨取空腹靜脈血5 mL，真空采血管中抗凝，低溫下冷藏，離心10 min，轉(zhuǎn)速設(shè)置為3 000 r/min，分離血清，以全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。通過放射免疫法測定血清C肽(試劑盒系上海嵐派生物科技有限公司生產(chǎn))水平，通過酶聯(lián)免疫吸附法測定胰島素(試劑盒系上海常斤生物科技有限公司生產(chǎn))水平，通過尿酸酶法測定尿酸(試劑盒來自SHINO-TEST CORPORATION)水平，以胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)模型作為評估胰島素抵抗的指標(biāo)，HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰島素水平/22.5。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。兩組間計量資料比較采用t檢驗，多組間計量資料比較采用F檢驗；通過Logisitic回歸模型進行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CSVD組與非CSVD組臨床資料比較 CSVD組與非CSVD組病人性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CSVD組血清C肽、尿酸、胰島素抵抗水平高于非CSVD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 CSVD組與非CSVD組臨床資料比較

2.2 CSVD相關(guān)危險因素Logistic回歸分析 將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸模型，以是否發(fā)生CSVD作為因變量，以差異有統(tǒng)計學(xué)意義項作為自變量，并進行賦值：性別(女=0，男=1)、高血壓病史(否=0，是=1)、糖尿病病史(否=0，是=1)，Logisitic回歸分析顯示性別[OR=1.966，95%CI(1.046，3.696)，P=0.036]、年齡[OR=2.028，95%CI(1.135，3.622)，P=0.017]、高血壓病史[OR=2.024，95%CI(1.183，3.463)，P=0.010]、糖尿病病史[OR=1.600，95%CI(1.021，2.506)，P=0.041]、C肽水平[OR=2.081，95%CI(1.145，3.784)，P=0.017]、HOMA-IR[OR=2.004，95%CI(1.091，3.679)，P=0.025]、尿酸水平[OR=1.800，95%CI(1.123，2.887)，P=0.015]是影響CSVD發(fā)生的獨立危險因素。詳見表2。

表2 CSVD相關(guān)危險因素的Logistic回歸分析

2.3 不同類型CSVD病人血清指標(biāo)比較 CSVD組病人中共有48例LI病人，52例WMI病人，不同類型CSVD病人血清C肽、尿酸含量、胰島素抵抗水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 不同類型CSVD病人血清指標(biāo)比較 (±s)

2.4 不同嚴(yán)重程度CSVD病人血清指標(biāo)比較 CSVD重度組病人血清C肽、尿酸含量高于輕度組與中度組，胰島素抵抗水平高于輕度組與中度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 不同嚴(yán)重程度CSVD病人血清指標(biāo)比較(±s)

3 討 論

腦小血管主要起源于蛛網(wǎng)膜下腔的軟腦膜血管，可于腦凸面穿通到基底節(jié)，目前CSVD發(fā)病機制尚不明確，推測可能是因為腦內(nèi)慢性進行性亞臨床缺血，血管通透性增加致使血管內(nèi)物質(zhì)外滲，血腦屏障遭到破壞，引起局部炎癥性反應(yīng)，造成血管及血管周圍的組織損傷[8-9]。

應(yīng)用MRI對CSVD進行早期篩查成本較高，耗費時間較長[10]。C肽又稱為連接肽，是胰島素被裂解成胰島素過程中產(chǎn)生的含31個氨基酸的多肽，且每分解一個單位胰島素產(chǎn)生一個多肽，因此，胰島素B細胞分泌的胰島素與C肽呈等分子關(guān)系，血清C肽可間接反映胰島素的濃度，且不受外源性胰島素的影響[11]。胰島素抵抗是指由于各種原因?qū)е乱葝u素促進葡萄糖攝取和利用效率降低，對胰島素的敏感性下降，正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，機體代償性分泌過多胰島素造成高胰島素血癥，來維持血糖水平的穩(wěn)定[12]。血清尿酸對于腦血管的作用一直備受爭議，高尿酸血癥和腦卒中之間的關(guān)系一直模糊不清，尿酸是一種水溶性的抗氧化劑，是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，可提高人體抗氧化能力，正常情況下人體內(nèi)尿酸約為1 200 mg，且生成和排泄處于平衡狀態(tài)，若體內(nèi)尿酸滯留過多，將導(dǎo)致人體體液變酸，影響人體細胞的正常功能[13]。

本研究中Logisitic回歸分析顯示血清C肽水平、胰島素抵抗是影響CSVD發(fā)生的影響因素。高胰島素水平是動脈粥樣硬化公認(rèn)的危險因素之一，而微血管內(nèi)皮細胞較大血管內(nèi)皮細胞更易受到胰島素代謝以及促生長效果的影響，與此同時高胰島素水平還可通過增強纖溶酶原激活物抑制劑損害纖維蛋白溶解。血清C肽可間接反映胰島素的濃度，胰島素抵抗與胰島素含量異常增加有關(guān)，是造成CSVD發(fā)生的獨立危險因素。劉文雪等[14]研究發(fā)現(xiàn)血尿酸水平是引起腦部小血管內(nèi)皮功能病變，造成腦白質(zhì)高信號的主要原因之一，本研究結(jié)果也支持血尿酸水平升高是導(dǎo)致CSVD發(fā)生的危險因素觀點，與劉文雪等[14]研究結(jié)果一致。正常人體內(nèi)血尿酸主要參與氧化還原反應(yīng)，具有抗DNA損傷和抗氧化作用，當(dāng)人體血尿酸水平高于正常值時，可由于過飽和形成尿酸結(jié)晶沉積在各類組織中，誘發(fā)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，造成血管內(nèi)皮細胞以及血管壁的損傷。本研究比較不同類型CSVD病人血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平發(fā)現(xiàn)，LI與WMI病人血清指標(biāo)比較無明顯差異，表明血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平在不同類型CSVD病人中的表達水平無差異。張劉兵等[15]研究表明血清C肽是動脈硬化的獨立危險因素，本研究中血清C肽水平不僅與CSVD的發(fā)生有關(guān)，還與病人疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)高PI指數(shù)病人尿酸含量與胰島素抵抗水平均高于低PI指數(shù)病人，表明血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平可反映CSVD病人疾病狀態(tài)，病人血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平對于整個治療過程和預(yù)后具有重要價值。

綜上所述，血清C肽、胰島素抵抗、尿酸水平是CSVD發(fā)生的獨立危險因素，能夠反映病人疾病的嚴(yán)重程度。