茍春麗，賀 秀，劉永銘

心力衰竭是多數器質性心臟病發(fā)展的嚴重和終末階段，是心血管疾病最常見的死因之一。心力衰竭病人一半以上死于不可逆轉的泵衰竭，另有約1/3的病人死于心律失常、猝死，其中最常見的致死性心律失常為室性心律失常[1]。在心力衰竭的發(fā)展過程中，隨著室性心律失常的發(fā)作頻率和嚴重程度的增加，心力衰竭程度也更加嚴重，甚至導致死亡。因此，治療心力衰竭的過程中，在改善心功能、延緩心肌重構的同時，應重視心律失常的防治，尤其是對室性心律失常的防治。目前，臨床用于治療心律失常的藥物種類較多，包括Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類、Ⅳ類經典抗心律失常藥物，但這些藥物在抗心律失常的同時存在不同程度的不良反應。近年來，相關研究表明參松養(yǎng)心膠囊聯合抗心律失常藥物胺碘酮可改善室性心律失常及心功能情況，且減少不良反應的發(fā)生，但對其治療心力衰竭并室性心律失常的療效及安全性缺乏系統(tǒng)性評價。本研究就兩者聯合用藥對心力衰竭并室性心律失常的療效及安全性進行Meta分析，以期為臨床研究提供證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究對象為心力衰竭并室性心律失常病人；②干預措施：在基礎疾病常規(guī)治療基礎上，觀察組給予參松養(yǎng)心膠囊+胺碘酮治療，對照組給予胺碘酮治療；③隨機對照試驗(RCTs)；④觀察指標：臨床有效率，包括室性心律失常(主要為室性早搏、短陣室速)、心功能改善情況等；QT離散程度(QTd)、血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、左室射血分數(LVEF)、不良反應發(fā)生率。

1.2 排除標準 ①心力衰竭未合并室性心律失常的研究；②心力衰竭合并其他心律失常類型的研究；③動物實驗或無法獲取全文的研究；④對照組及觀察組使用治療方案之外的其他抗心律失常藥物的研究；⑤有先天性心臟病及嚴重心、肝、腎功能損害者的研究；⑥重復發(fā)表的研究。

1.3 檢索策略 以主題詞或與自由詞相結合的方式通過計算機在 PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊數據庫(VIP)、中國學術期刊數據庫(萬方)進行檢索。中文檢索詞包括：“參松養(yǎng)心膠囊”“胺碘酮”或“可達龍”“心力衰竭”“室性心律失?！被颉笆倚栽绮被颉笆倚孕膭舆^速”“短陣室速”。英文檢索詞包括：“Shensongyangxin capusle”“amiodarone”“heart failure”“ventricular arrhythmia”“ventricular tachycardia”。檢索時間均為建庫至2018年10月20日。

1.4 資料提取及質量評估 由兩位研究人員按照納入及排除標準完成文獻篩選，當意見不一致時通過兩位研究人員討論解決。提取內容包括作者、發(fā)表時間、樣本量、 美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級、觀察組與對照組的干預方法、治療周期、觀察指標。對納入的研究參照Cochrane5.1.0偏倚風險評估工具進行風險評估[2]。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用 RevMan 5.3軟件，以比值比(OR)、均方差(MD)或標準均方差(SMD)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)作為效應指標。結合I2定量判斷異質性大小，當研究結果間存在統(tǒng)計學異質性(I2≥50%)時，采用隨機效應模型進行Meta分析，需要進一步分析異質性來源時采用亞組分析；I2<50%采用固定效應模型。用漏斗圖分析判斷納入研究是否存在潛在的發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 按照檢索策略初步獲得相關文獻113篇，通過閱讀文獻題目、摘要和全文，最終納入17項研究[3-19]，均為中文文獻，包括1 649例心力衰竭并室性心律失常病人，觀察組828例，對照組821例，發(fā)表時間為2010年—2018年。 文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本特征與質量評價(見表1、表2)

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床有效率 納入的17項研究中有16項研究[3-14，16-19]描述了臨床有效率。各項研究結果間無統(tǒng)計學異質性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.39，95%CI(2.54，4.52)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 觀察組與對照組臨床有效率的Meta分析

2.3.2 QTd 納入的17項研究中有8項研究[3，6，8，10-11，14-15，19]描述了QTd。各研究結果間有統(tǒng)計學異質性(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=-2.78，95%CI(-8.95，3.38)，P=0.38]。因8項研究間存在治療周期差異，故根據治療周期≤1個月及>1個月進行亞組分析，結果顯示各研究結果間有統(tǒng)計學異質性(P<0.000 01)。合并分析后，治療周期≤1個月觀察組與對照組QTd差異無統(tǒng)計學意義[MD=-3.43，95%CI(-14.13，7.26)，P=0.53]，治療周期>1個月觀察組與對照組QTd差異也無統(tǒng)計學意義[MD=-2.17，95%CI(-10.14，5.81)，P=0.59]。詳見圖3。

2.3.3 NT-proBNP 納入的17項研究中有8項研究[3，6，8，10-11，14-15，19]描述了NT-proBNP變化，各研究結果間有統(tǒng)計學異質性(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。由于各組間均數相差較大，故采用SMD合并統(tǒng)計量，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.10，95%CI(-1.39，1.20)，P=0.89]。因8項研究間存在治療周期差異，故根據治療周期≤1個月及>1個月進行亞組分析，結果顯示各研究結果間有統(tǒng)計學異質性(P<0.000 01)。合并分析后，治療周期≤1個月觀察組與對照組QTd差異無統(tǒng)計學意義[SMD =0.02，95%CI(-2.08，2.11)，P=0.99]，治療周期>1個月觀察組與對照組QTd差異無統(tǒng)計學意義[SMD =-0.21，95%CI(-1.99，1.57)，P=0.82]。詳見圖4。

2.3.4 LVEF 納入的17項研究中有2項研究[4，16]描述了LVEF變化，各研究結果間無統(tǒng)計學異質性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.85，95%CI(-0.90，2.65)，P=0.36]。詳見圖5。由于只有2項研究描述了LVEF變化，因此，該結果尚不能準確說明LVEF的變化。

圖5 觀察組與對照組LVEF的Meta分析

2.3.5 不良反應發(fā)生率 納入的17項研究中有9項研究[5-7，9，12-13，17-19]描述了不良反應的發(fā)生，各研究結果間無統(tǒng)計學異質性(P=0.08，I2=43%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.34，95%CI(0.22，0.52)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 觀察組與對照組不良反應發(fā)生率的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚分析 由于納入評價臨床有效率的兩篇文獻[4，7]未提及治療周期，因此，對14篇文獻的臨床有效率行漏斗圖分析，結果示各研究效應的點大致呈對稱倒漏斗型分布，說明發(fā)表偏倚不明顯。詳見圖7。

圖7 觀察組與對照組臨床有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

臨床上根據病情輕重，應用于心力衰竭并室性心律失常治療的藥物種類與治療方案有所不同，其中，中藥治療周期長、起效慢；西藥治療雖然起效快，但存在不同程度的不良反應。在提高療效及減少不良反應的治療前提下，采用哪種藥物治療及治療方案是亟待解決的問題。

黃連、丹參、酸棗仁、甘松、山茱萸、桑寄生、麥冬以及人參等是參松養(yǎng)心膠囊配伍的主要藥物[20]。從治療心力衰竭角度分析，麥冬用于心力衰竭治療效果明顯，具有抗血栓、抗心律失常以及抗心肌缺血的作用，可改善機體微循環(huán)；人參通過改善心肌代謝能力，促使心肌能量存儲增加及RNA 與DNA 合成，繼而使病人心肌收縮力增強，心肌耐缺氧的能力與血漿環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平提高，阻滯血小板積聚有關，因此，各種藥物配伍具有清心安神、活血通絡及益氣養(yǎng)血的作用[15]。從治療室性心律失常角度來說，宋淑芬等[10]研究發(fā)現，參松養(yǎng)心膠囊能降低心肌細胞自律性，延長動作電位時長，從而對心肌細胞自律性和傳導性得以改善。此外，有相關動物實驗研究結果發(fā)現，參松養(yǎng)心膠囊使大鼠室顫閾值顯著提高、室顫持續(xù)時間明顯縮短，繼而對離心性左室重構得以抑制，延緩心力衰竭加重的同時改善室性心律失常[21]。另一方面，沈滌非等[22]研究表明，參松養(yǎng)心粉劑(膠囊)可能通過調控TGF-β/Smad通路改善壓力負荷誘導的心肌纖維化，表明參松養(yǎng)心粉劑(膠囊)可以通過抑制心室重構，改善心肌纖維化而延緩心力衰竭的發(fā)展，同時改善室性心律失常的發(fā)生。胺碘酮為Ⅲ類抗心律失常藥[23]， 呋喃衍生物是該藥主要的化學成分，能延長心肌有效不應期與動作電位時長，減慢復極并消除折返，延長旁路與房結構的有效不應期，繼而延緩逆向與前向傳導，同時改善心肌供血。胺碘酮從20世紀70年代以來應用于各類心律失常治療中，其在控制一般抗心律失常藥物難以控制的室性心律失常方面療效值得肯定[12]，但長期應用該藥可引起神經系統(tǒng)、眼部以及胃腸道等不良反應。

參松養(yǎng)心膠囊和胺碘酮都有抗室性心律失常的作用，而且參松養(yǎng)心膠囊在治療心力衰竭方面的作用也不容小覷。本研究觀察到，兩者聯合應用的效果與對照組相比，在緩解室性心律失常、改善心功能方面療效更優(yōu)，陳勇等[24]研究發(fā)現參松養(yǎng)心膠囊聯合胺碘酮的療效高于單用胺碘酮，同時減少胺碘酮用量；另一方面，不良反應發(fā)生率較低，參松養(yǎng)心膠囊聯合用藥在一定程度上對胺碘酮用藥所帶來的副作用有所改善，徐克明等[25]研究也發(fā)現參松養(yǎng)心膠囊療效滿意，不良反應少，安全有效。本研究根據治療周期進行亞組分析發(fā)現，QTd和NT-proBNP各研究結果間有統(tǒng)計學異質性(P<0.000 01)，考慮治療周期的長短可能是異質性來源，但不能排除發(fā)表年份、性別、年齡、藥物劑型等方面帶來的異質性。漏斗圖分析示各研究效應的點大致呈對稱倒漏斗型分布，說明發(fā)表偏倚不明顯。因此，參松養(yǎng)心膠囊聯合胺碘酮治療心力衰竭并室性心律失常會使病人受益。

本研究存在的局限性：①總體樣本量偏小，對兩組差異無統(tǒng)計學意義的指標結果比較可能存在不足；②研究中雖納入1 649例病人，但各研究間樣本量介于45～250例，有較大的跨幅，尚不能有效分析其發(fā)表偏倚；③納入研究的17篇文獻中僅6篇描述了隨機方法，但17篇文獻均未報道分配隱藏方案以及盲法使用方法等，另外，僅有2篇[6，8]文獻明確提及獲得病人知情同意以及有倫理委員會審批許可。故納入研究的質量總體水平不高，可能會影響治療效果的準確評估。因此，需要更多相關臨床研究，在遵循RCT 的統(tǒng)一報告標準(CONSORT)基礎上，明晰設計和實施過程，并在是否有知情同意以及倫理批準情況方面做相關報道。

綜上所述，與單用胺碘酮治療比較，參松養(yǎng)心膠囊聯合胺碘酮用藥在改善室性心律失常、心功能方面有更大優(yōu)勢，且不良反應較少?；谏鲜鼍窒扌裕枰喔哔|量的隨機、雙盲對照臨床試驗進一步證實其臨床療效。由于本研究結果受納入文獻數量與質量的限制，因此，需要更多高質量的隨機對照試驗進一步證實其臨床療效。