梁新

（陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽）

0 引言

物質生活日愈豐富的現(xiàn)代生活，心腦血管疾病的發(fā)生率逐年升高，嚴重的危害人民健康。據統(tǒng)計，我國心腦血管疾病死亡位居慢性病死因首位，其中50-75%的腦卒中和40%到50%的心肌梗死的發(fā)生與血壓升高有關[1]。高血壓作為心腦血管最主要的危險因素，導致腦卒中、心肌梗死、冠心病、心力衰竭、慢性腎病等并發(fā)癥致殘、致死率高，嚴重的消耗社會醫(yī)療資源。我國高血壓患病人數(shù)眾多，據高血壓調查最新數(shù)據顯示[2]，2012年-2015年我國高血壓18歲及其以上居民高血壓患病粗率為27.9%，與過去5次全國范圍內高血壓抽樣調查相比，患病率總體呈增高趨勢。然較發(fā)達國家相比，我國高血壓知曉率、治療率和控制率仍處于較低水平，且存在著明顯地區(qū)差異。因此，如何能良好的控制血壓、規(guī)避風險是目前亟待解決且具有重要的社會意義與經濟意義的問題。

1 ACEIS的降壓機制

提到高血壓，血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEIS）就與我們近在咫尺。因其能減少心血管終末事件的發(fā)生，降低心腦血管疾病的死亡風險，顯著降低患者病殘率、病死率，目前是作為治療高血壓最常用藥物之一[3]。

正常生理下腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Reninangiotensin-aldsterone system，RAAS）對血壓起重要的調節(jié)作用。當機體血壓降低或體液呈現(xiàn)低鈉高鉀狀態(tài)時，腎球囊細胞分泌腎素可將肝臟合成的血管緊張素原轉變?yōu)檠芫o張素Ⅰ（angiotensin），經肺、腎等組織時在血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）的活化作用下轉化成血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ通過與血管平滑肌、腎上腺皮質、腎臟上Ⅰ型受體結合，促使血管收縮，醛固酮分泌增加，水鈉潴留，交感神經張力增加，最終導致血壓升高，低鈉高鉀狀態(tài)得以糾正[4]。病理狀態(tài)下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)長期被激活，使得血液中血管緊張素Ⅱ與醛固酮水平超過正常上限，直接或間接增加交感神經活性，釋放兒茶酚胺類物質，刺激心肌細胞蛋白質合成，心肌細胞間的膠原增生，心肌間質纖維化，最終導致左心室肥厚重構，血管壁增厚以及高血壓、冠心病、心律失常、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生。

血管緊張素轉換酶抑制劑可競爭性抑制循環(huán)和組織中的ACE，減少血管緊張素Ⅱ的生成，從而抑制血管收縮，減少醛固酮的分泌，達到對RAAS系統(tǒng)的抑制作用。其還能抑制激肽酶Ⅱ，使激肽聚集，以及增加前列腺素及其代謝產物生成，增強血管擴張效應，尤其增加腎血流量，使血壓下降。此外，本類藥物還可降低交感神經系統(tǒng)活性，改善內皮功能及血管、心肌重構。與其他降壓藥物相比，ACEI在降壓的同時，不伴有反射性的心率加快；長期應用不會影響機體糖、脂肪、尿酸代謝及電解質紊亂；且抑制醛固酮分泌，防止和逆轉醛固酮誘導下的心臟、血管重構，因此廣泛用于高血壓、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、慢性腎病、蛋白尿等疾病。

2 ACEI與癌的相關背景

近期，加拿大科學家Laurent Azoulay團隊發(fā)表了一篇有關于ACEIS的研究報告(Angioensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer:population based cohort study)，指出在考慮了影響癌癥發(fā)生發(fā)展的因素前提下，服用ACEIS（普利類）降壓藥物的患者癌變率相較于服用ARB（angiotensin Ⅱ receptor blockers,沙坦類）高出14個百分點。該研究團隊追蹤了99.2萬英國高血壓患者，這些患者至少18歲且既往沒有癌癥病史及癌癥的相關危險因素。而在這群高血壓患者當中，十年內確診了7952例肺癌，進一步通過統(tǒng)計學計算發(fā)現(xiàn)：服用ACEIS降壓藥五年之后，患癌率為22%；服用十年后，患癌率為31%。ACEIS與ARB類降壓藥物相比能有如此顯著性的差異，這便亟需明白為何ACEIS能如此大概率的導致肺癌的發(fā)生。

3 ACEI可能致癌因素

我們從兩種藥物藥理作用說起，ACEI類降壓藥物與ARB類降壓藥物共同作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，都最終抑制血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用及醛固酮分泌作用，從而抑制RAAS系統(tǒng)。兩者相比，ARB抑制RAAS系統(tǒng)的作用更加完全，且不影響ACE活性和緩激肽的降解，不易出現(xiàn)刺激性干咳、血管神經性水腫等不良反應。而ACE具有多種活性底物, 可以降解多種底物, 如降解P物質、緩激肽、內啡肽等[5]。由此可初步推斷，ARB類藥物與ACEI類藥物導致肺癌患病率巨大差異性的緣由可能與ACEI競爭性抑制ACE功能導致緩激肽、P物質相關。

緩激肽（bradykinin，BK）是血漿激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的重要組成成分，通過與靶組織細胞膜上的Bl和B2受體特異性結合而發(fā)揮生物學活性[6]。B2受體分布廣泛, 主要與心血管疾病相關。B1受體分布局限，病理情況下表達增強, 與惡性腫瘤的增殖有關[7]。BK可通過內皮細胞B1受體上調內源性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)或B2受體上調內源性血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF),調節(jié)血管通透性或者通過B2受體刺激細胞增殖發(fā)揮促進血管生成的作用，以滿足腫瘤細胞對高血流供應的需求。范怡冰等[8]的研究發(fā)現(xiàn)緩激肽受體B1（bradykinin receptor B1,BDKRB1）表達隨宮頸上皮病變級別的升高而升高，在宮頸鱗狀上皮病變組織中的表達與年齡、臨床分期、浸潤深度、脈管浸潤、淋巴結轉移、病理分級等臨床病理參數(shù)相關。緩激肽在其他多種腫瘤的發(fā)生中亦發(fā)揮作用, 例如：在結直腸癌中通過激活緩激肽B2受體和細胞外信號調節(jié)激酶 (extracellular signal-regulated kinase,ERK) 通路, 使白介素-6 (interlenkin-6, IL-6) 水平提高, 促進腫瘤的侵襲和轉移[9]。在神經膠質瘤中，緩激肽通過激動B2受體，B2受體是G蛋白偶聯(lián)受體, 廣泛分布于腫瘤細胞, 在C6膠質瘤細胞中的表達水平最高，使細胞鈣離子水平升高，促進膠質瘤細胞變形蟲樣遷移，從而實現(xiàn)腫瘤的轉移[10]。

P物質(substance P,SP)是廣泛分布于細胞神經纖維內的一種十一氨基酸神經肽，屬于肽類的速激肽家族[11]。當神經受刺激后，P物質可在中樞端和外周端末梢釋放。其生物作用的發(fā)揮與NK-1受體有較高的親和力密切相關，生物學作用(疼痛、炎癥、應激、心血管系統(tǒng)的調節(jié)、細胞的有絲分裂、血管生成等)亦主要由NK-1受體介導[12]?，F(xiàn)階段，人類已經在很多腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)P物質的表達，在腫瘤瘤體內部及腫瘤周圍組織也檢測到了P物質。例如：有研究證明，P物質和NK-1受體表達之間有高度相關性，并且P物質和NK-1受體在結直腸癌組織中的表達水平明顯高于正常人群[13]。MarisaRosso等[14]的實驗也證明了NK-1受體在胃腺癌 23132/37和腸腺癌SW-403 細胞系中的表達。有研究發(fā)現(xiàn)P物質和NK-1受體在髓系白血病細胞系，如慢性髓系白血病K562細胞，急性髓系白血病HL60和KG1a細胞，以及髓系白血病患者的白細胞中過表達[15]。還有研究表明P物質和NK1受體在人肺癌細胞系H-69和COR L23中高表達，比正常細胞高30～60倍，同樣，P物質/NK1受體在人肺癌組織中也高表達[16]。關于P物質促進腫瘤發(fā)生發(fā)展轉移的機制普遍認為：由NK1R的脫敏和致敏所介導，這可能與NK1R內吞和再循環(huán)有關[17]。P物質可通過激活絲裂原活化蛋白激酶，誘導癌細胞釋放谷氨酸、牛磺酸和白細胞介素，從而促進炎癥的發(fā)生和腫瘤細胞的增殖。能激活NK1受體，進而清除胞內的ROS，達到維持穩(wěn)態(tài)目的[18]?？梢哉T導Warburg效應，通過糖原分解促進癌細胞的增殖[19]。SP/NK1受體在子宮內膜癌中顯著高表達參與了子宮內膜癌的發(fā)展，其機制是通過誘導表達MMP-9和VEGF-C和促進了癌細胞的增殖和轉移，該作用可以被NK1受體拮抗劑所阻斷[20]。P物質還能通過誘導內皮細胞提高NK1受體表達直接刺激新生血管形成，且新生血管生成和內皮細胞增殖呈濃度依賴性增加[21]。現(xiàn)階段已有研究表明：肽類NK-1受體拮抗劑在體外和在體內均可發(fā)揮良好的抑制腫瘤發(fā)育和血管生成的效果[22]。NK1受體拮抗劑羅拉吡坦能阻止卡鉑化療后引起的惡心和嘔吐[23]。NK1受體拮抗劑NKP608通過Wnt通路抑制人結腸癌細胞的增殖[24]。這些研究結果也反向印證了P物質與NR-1受體的確促進腫瘤發(fā)生、增殖、轉移起到了關鍵作用。

4 ACEI何去何從

盡管ACEIS藥物的確能導致緩激肽的積累，在肺中形成大量緩激肽。同時，還可以讓P物質在機體內大量累積，使得緩激肽和P物質介導的一系列反應來增加高血壓患者患肺癌的風險。但考慮到ACEIS藥物在臨床工作中使用的普遍性與存在的明確心腦血管疾病、慢性腎病、代謝綜合征益處，以及上述實驗存在的其他不可控因素。Laurent Azoulay的這項觀察性研究無法得到因果的直接結論。該項研究在隨訪過程中不能排除掉其他未參考、測量的因素，如：飲食、社會環(huán)境、經濟情況、心理水平甚至肺癌的家族史，而這類因素往往可能從某些方面直接或間接影響到研究結果的準確性。因此，即便是通過統(tǒng)計學證明了ACEIS藥物與肺癌風險增加有顯著相關性，但斷不可將其視為絕對風險。

雖然我們不能將此次研究視為ACEIS藥物對肺癌患病有明確相關，但它卻為重新審視這類全球廣泛使用藥物的應用敲響警鐘。基于高血壓患者對ACEIS藥物長期依賴性，現(xiàn)階段仍需要長期、更加嚴格篩選與排除原則的ACEIS隨訪研究來明確這類藥物對肺癌發(fā)病率的影響，以評估ACEIS藥物的長期使用的安全性。對于現(xiàn)今仍需服用ACEI類藥物來控制血壓，切勿自行停藥或換藥，待尚未達到共識時，一切均需要遵從醫(yī)囑。