周晴晴，李慧杰,李秀榮△

1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院(濟南 250355);2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院(濟南 250014)

惡性腫瘤是一類發(fā)病率、致死率高，且難治性強的慢性非傳染性疾病，已成為危害人類健康的主要疾病之一。西醫(yī)針對腫瘤有手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等治療手段，但因其各有局限性，近年來，中醫(yī)藥在惡性腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮了不可忽視的作用。由國醫(yī)大師周仲瑛教授首倡的“癌毒”學說主張癌病因癌毒而發(fā)病，又在其發(fā)生發(fā)展過程中產(chǎn)生癌毒。癌毒系在內(nèi)外諸因誘導(dǎo)下而人體臟腑功能失調(diào)、氣血郁滯的基礎(chǔ)上，機體產(chǎn)生的一種特異性致病因子，亦是腫瘤血管生成的前提[1]。癌毒病機理論指導(dǎo)下的攻毒治法是中醫(yī)腫瘤治療大法之一，即運用攻毒類中藥，以清熱解毒、活血化瘀、破血消癥、豁痰開瘀、軟堅散結(jié)、消積導(dǎo)滯、通里攻下、祛腐蝕瘡和拔毒生肌等法治療惡性腫瘤[2]。筆者通過回顧近年來的相關(guān)文獻及總結(jié)臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，攻毒類中藥在惡性腫瘤治療方面確有療效且與抗腫瘤血管生成相關(guān)，現(xiàn)將該理論加以詳述，以期為臨床上應(yīng)用中醫(yī)藥抗腫瘤血管生成提供治療思路。

1 癌毒理論

“癌毒”是由中醫(yī)“毒邪”發(fā)展而來的創(chuàng)新性概念之一。張澤生教授在論述婦科腫瘤時首提“癌毒”：“病理上由于癌毒內(nèi)留，濕熱內(nèi)伏，瘀血凝滯，這是實的一面”[3]。國醫(yī)大師周仲瑛教授基于其多年臨床經(jīng)驗率先總結(jié)出“癌毒學說”[4]，周老認為癌毒是復(fù)雜因素作用于人體，臟腑功能失調(diào)，氣血郁滯，痰、瘀、濕、熱等病理因素纏綿膠著，郁久所致的一種強烈的致病性毒邪，因其猛烈、頑固、易流竄、易隱匿、易損正，是導(dǎo)致腫瘤發(fā)病、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)惡化的關(guān)鍵?；暨_等[5]在學習總結(jié)癌毒理論時指出癌毒既是致病因子，也是病理產(chǎn)物，亦是核心病機，以癌毒為本確立的“扶正解毒祛瘀法”收效甚佳，足見其理論合理性和臨床實用性。而凌昌全教授[6]將癌毒的定義拓寬為“已經(jīng)形成和不斷新生的癌細胞或以癌細胞為主體形的積塊”，豐富了癌毒理論的內(nèi)涵和發(fā)展。綜合各家理論，癌毒產(chǎn)生過程漫長，是在臟腑功能失調(diào)、氣血郁滯的基礎(chǔ)上，受內(nèi)外多種因素誘導(dǎo)而生，后與外毒、內(nèi)毒兼夾為病，依附痰瘀而成形，傷精耗血而其體自成，隨體質(zhì)而從化，表現(xiàn)多端，因毒致虛，癌毒與痰瘀互為搏結(jié)于至虛處滋生，糾纏臟腑而生長、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。該理論基于“整體觀念”和“辨證論治”基本思想，準確地把握了惡性腫瘤的病因病機，立論合理，扎根臨床，是中醫(yī)腫瘤理論體系的組成部分，也是中醫(yī)藥治療腫瘤類疾病的關(guān)鍵基礎(chǔ)。

2 癌毒與腫瘤血管生成

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移具有血管依賴性最早是由哈佛大學Folkman博士[7]提出的。西醫(yī)認為，腫瘤的生長、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移都依賴于血管生成，腫瘤微環(huán)境改變與原癌基因表達等原因誘使腫瘤細胞分泌大量血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)，VEGF特異性地與內(nèi)皮細胞膜上的VEGF受體(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)結(jié)合，通過旁路信號通路激活，調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的分裂、增殖和轉(zhuǎn)移，繼而生成新生血管[8]。新生血管既為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供營養(yǎng)物質(zhì)，又利用血液循環(huán)排泄腫瘤代謝產(chǎn)物，因此腫瘤血管生成成為惡性腫瘤十大特征之一。

腫瘤血管生成可歸屬于中醫(yī)學的“絡(luò)病”范疇[9]。正虛邪盛，癌毒內(nèi)蘊，機體微環(huán)境穩(wěn)態(tài)遭到破壞，絡(luò)脈自穩(wěn)調(diào)節(jié)系統(tǒng)陰陽失衡，絡(luò)道亢進，病絡(luò)生成。在病理狀態(tài)下，腫瘤分泌的大量多種促血管生成因子即可視為癌毒[10]，其打破了血液系統(tǒng)正常的調(diào)控機制，抑血管生成因子如血小板反應(yīng)素-1(TSP-1)等分泌相對減少，使血管生成的正負調(diào)節(jié)失衡，可謂邪盛正虛，絡(luò)道亢進，絡(luò)脈生成。因此癌毒是腫瘤血管生成的重要前提。再則癌毒一旦滋生，阻滯經(jīng)絡(luò)氣機，氣滯津凝生痰，血脈失暢為瘀，瘀血、痰濁、濕毒等諸邪內(nèi)蘊阻迫，絡(luò)道恣行，增生無制，癌毒借由絡(luò)道之勢而流竄至其他部位形成新癌毒。故而腫瘤血管生成是癌毒變生的必要條件。腫瘤中后期，癌腫局部絡(luò)脈分布異常、功能削減，癌毒病久入絡(luò)客脈，脈絡(luò)失暢，氣血津液分布失司，癌毒、瘀血滯絡(luò)，引起不同程度的絡(luò)脈血瘀、絡(luò)脈堵塞、絡(luò)虛失榮等病理改變[9]，毒附于瘀，瘀以養(yǎng)毒，日久相互搏結(jié)而病變漸次深入、漸成痼疾。

由此可見，癌毒內(nèi)蘊是腫瘤血管生成的前提，腫瘤血管生成是癌毒熾張的途徑和條件，二者互為因果，相互促進，惡性循環(huán)，推病至深。

3 攻毒治法

攻毒治法是中醫(yī)藥治療腫瘤常用治則之一。分而言之，攻，攻擊、攻法也；毒，毒藥、惡疾、毒邪也。

攻，即攻擊、攻法之義，一般是指與補法相對的治法。清代醫(yī)家程國彭在《醫(yī)學心悟》中提出中醫(yī)“八法”即“汗、吐、下、和、清、溫、消、補”[11]，其中汗法、吐法、下法、清法、消法均屬于攻法之范疇?；诖?，臨床上以清熱解毒、活血化瘀、化痰祛濕、破血消癥、豁痰開瘀、軟堅散結(jié)、消積導(dǎo)滯、瀉下攻積、通里攻下、祛腐蝕瘡和拔毒生肌等法為攻治腫瘤的常用方法，且以清熱解毒、活血化瘀、化痰散結(jié)祛濕為諸法治癌之首。

毒，即毒藥、惡疾、毒邪之義，是攻法之對象。中醫(yī)理解“毒”有三層含義，一指藥性，《說文解字》曰:“毒，厚也，害人之艸，往往而生，從中從毒?！贝恕岸尽笔嵌舅?，作峻猛之藥解，即王冰所注：“能攻其病，謂之毒藥”。具體而言，中醫(yī)采取一定的有毒、峻猛之品抵抗難克之癌毒，收效甚佳。二指發(fā)病急驟、進展迅速、病情兇險、預(yù)后不良的一類難治性疾病，如惡性腫瘤、乙型病毒性肝炎、非典型性肺炎等。三指毒邪，某些病癥可因暴烈、傳染、穢濁、纏綿的毒邪致病，此處特指不同于風毒、寒毒、熱毒、痰毒、瘀毒、濕毒等一般毒邪的癌毒。

攻毒是在保證用藥安全的前提下，使用某些有毒中藥治療腫瘤，以毒攻毒，直擊病所。歷代醫(yī)家認為“以毒攻毒”有廣義和狹義之分，廣義指治療因“毒”致病的重篤之疾的特殊治療手段和方法，狹義單指用藥性峻猛的有毒之品治療惡疾，現(xiàn)代研究多聚于此。簡而言之，攻毒治法是使用攻毒類中藥抑制癌毒以治療惡性腫瘤的一種治療方法，常用的治法有清熱解毒、活血化瘀、化痰祛濕、破血消癥、豁痰開瘀、軟堅散結(jié)、消積導(dǎo)滯、瀉下攻積、通里攻下、祛腐蝕瘡和拔毒生肌等，臨床辨證，具以用之。

4 攻毒治法抗腫瘤血管生成

血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移侵襲的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抗腫瘤血管生成藥物能夠調(diào)控腫瘤微環(huán)境障礙，使腫瘤不正常的血管結(jié)構(gòu)和功能趨于正?；种颇[瘤血管新生，是目前藥物治療腫瘤的研究熱點，也是臨床常用治療腫瘤的重要手段之一[12]。中醫(yī)藥在抗血管生成方面有不良反應(yīng)較小、靶點廣泛等優(yōu)勢，基于癌毒理論的攻毒治法是中藥抗腫瘤血管生成的主要治法。

基于癌毒理論，腫瘤血管生成過程概括為：人體陰陽失和，臟腑功能失調(diào)，氣血郁滯，癌毒內(nèi)生，瘀血、痰濁、濕毒諸邪結(jié)于絡(luò)道，絡(luò)道亢進，增生無制，病絡(luò)生成。“痰瘀郁毒”是腫瘤的核心病機，“散者結(jié)之，留者攻之”，因此，切斷“病絡(luò)”生成的“命脈”是中醫(yī)藥治療腫瘤的關(guān)鍵。臨床常用的攻毒治法有三：①清熱解毒法：癌毒郁久化熱，熱毒與痰瘀搏結(jié)于臟腑、經(jīng)絡(luò)為患，故多采用清熱解毒藥抗腫瘤如山豆根、藤梨根、夏枯草、白花蛇舌草、石見穿、山慈菇等。已有藥理研究表明，蟲類藥能夠通過改善微循環(huán)達到抗癌效果[13]，常用藥物如全蝎、蜈蚣、蟲、蟾蜍、蜂房、地龍等；②活血化瘀法：癌毒內(nèi)郁，血行不暢，瘀血內(nèi)停?；颊叱１憩F(xiàn)為疼痛，痛有定處，痛如針刺，舌紫黯，脈沉澀等血瘀之象，故常用活血化瘀之品如桃仁、紅花、三棱、莪術(shù)、蒲黃、澤蘭、雷公藤、斑蝥、水蛭、壁虎等；③化痰散結(jié)法：《瘍科心得集》指出：“癌瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血，濁氣痰滯而成?！卑┒咀铚鈾C運行，津液輸布失司，聚濕成痰，痰毒郁結(jié)，痰瘀釀毒。有形之痰則咯吐痰涎、頸生瘰疬癭瘤，無形之痰則眩暈、神亂，常用的化痰祛濕、軟件散結(jié)的藥物有法半夏、制南星、僵蠶、白附子、貓爪草、夏枯草、莪術(shù)、貝母等。

總而言之，清熱解毒、活血化瘀、化痰散結(jié)是中藥抗腫瘤血管生成的常用治療手段。由于腫瘤病因病機復(fù)雜、病勢病證多變，虛實夾雜、多臟相因，臨床組方用藥常多法合用，使用復(fù)法大方，整體辨證、三因制宜，方能達到最佳治療效果。但使用攻毒治法時需注意個體耐受性和敏感性，結(jié)合藥物毒性、炮制方法、配伍禁忌等，控制藥物用量，保證用藥安全。而且在使用攻毒類中藥時要注意顧護胃氣，攻毒的同時注重扶正，攻補兼施，標本兼治，共同發(fā)揮抑制腫瘤血管生成的作用。

5 常用攻毒方藥抗腫瘤血管生成的機制研究

臨床常用的抗腫瘤血管生成攻毒方藥一般可按藥物來源分為礦物、動物、植物及相關(guān)制劑四大類，現(xiàn)簡單分述如下。

5.1 礦物類攻毒中藥 礦物類攻毒方藥以雄黃為代表，多具有祛腐蝕瘡、拔毒生肌之效，臨床常外用以治療惡性腫瘤體表破潰創(chuàng)面，療效顯著。

雄黃，辛，溫，有毒，具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧的功效，抗腫瘤作用突出。將其有效成分納米化后的納米雄黃毒副作用降低，而藥效增強[14]。李秀榮等[15]將納米雄黃作用于人皮膚鱗癌A431細胞，采用免疫組化和RT-PCR法測定色素上皮細胞衍生因子(Pigment epitheliumderived factor,PEDF)和VEGF mRNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)處理后的A431細胞PEDF生成明顯增多，VEGF在轉(zhuǎn)錄水平表達受抑制，因此納米雄黃抗腫瘤血管個作用可能與上調(diào)PEDF表達和下調(diào)VEGF表達有關(guān)。齊元富等[16]研究納米雄黃對人肺癌A549細胞的抗血管生成作用機制，發(fā)現(xiàn)納米雄黃組的VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia inducible factor-1,HIF-1)表達明顯降低，下調(diào)VEGF、HIF-1的表達可能是納米雄黃抗血管生成的機制。

斑蝥，味辛，性溫，大毒，有攻毒蝕瘡、逐瘀散結(jié)的功效，其抗癌有效成分斑蝥素的衍生物去甲斑蝥素(Norcantharidine,NCTD)被證實對人乳腺癌MCF-7細胞雞胚絨毛尿囊膜(CAM)新生血管的生成有明顯的抑制作用[18]。杜恒飛等[19]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)NCTD從轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平抑制了人多發(fā)骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)U266細胞中VEGF表達，得出NCTD可通過影響血管內(nèi)皮生長因子的分泌發(fā)揮抗骨髓瘤效應(yīng)。Yu等[20]發(fā)現(xiàn)NCTD有抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞(Human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)遷移、黏附和血管環(huán)形成的能力，通過Western blotting法檢測到VEGF和VEGF-2蛋白表達水平降低，因此，NCTD能抑制人結(jié)腸癌血管生成的機制可能與影響HUVECs的遷移、黏附和血管環(huán)生成以及降低VEGF和VEGF-2蛋白表達有關(guān)。

壁虎，又名“守宮”，咸，寒，有小毒，有祛風定驚、解毒散結(jié)的功效。壁虎的乙醇提取物(Gekko ethanol,GEE)被證實能影響VEGF通路蛋白表達和提高血清腫瘤壞死因子含量發(fā)揮抗腫瘤作用。郭夢麗等[21]構(gòu)建了H22肝癌荷瘤小鼠模型，用壁虎醇提物干預(yù)后觀察CD34并計算新生微血管密度(Microvessel density，MVD)，檢測VEGF-A、MMP-2、ERK、p-ERK的表達，發(fā)現(xiàn)GEE的抗腫瘤血管生成作用與降低微血管密度，下調(diào)瘤組織血管生成相關(guān)因子VEGF-A、MMP-2、p-ERK的表達有關(guān)。葛文靜等[22]用Western Blotting法研究GEE對宮頸癌SiHa細胞E鈣黏蛋白、VEGF及Racl蛋白表達的影響，發(fā)現(xiàn)GEE可能通過上調(diào)E鈣黏蛋白、下調(diào)VEGF和Racl蛋白表達來抑制SiHa細胞侵襲和遷移。

5.3 植物類攻毒中藥 植物類攻毒方藥以半夏、鴉膽子、重樓、雷公藤、膽南星等為代表，水煎內(nèi)服可起到解毒消腫、化痰散結(jié)的功效。

雷公藤，味苦、辛，性涼，大毒，有祛風除濕，活血通絡(luò)，消腫止痛，殺蟲解毒之效。我國首次從雷公藤根中提取出有效活性成分雷公藤紅素(Celastrol,Cel)，可通過多方面抑制血管生成[23]。姜華等[24]在雷公藤紅素對荷瘤裸鼠移植瘤生長及血管生成的影響實驗中發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素有明顯的抑瘤作用，通過MVD計數(shù)及免疫組化染色計數(shù)法發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素下調(diào)了bFGF、VEGFR1、VEGFR2的蛋白表達，推測雷公藤紅素是通過影響VEGF/VEFGR信號通路抑制移植瘤生長和血管生成的。Gao等[25]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可以抑制HT-29和HCT116細胞中的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)，并抑制關(guān)鍵基因TYMP、CDH5、THBS2、LEP、MMP9、TNF和關(guān)鍵蛋白IL-1b、MMP-9、PDGF、Serpin E1、TIMP-4的表達，繼而抑制一氧化碳合酶(NOS)活性和抗血管生成途徑來影響大腸癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移。

重樓，性微寒，味苦，有小毒，有清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚之功效，現(xiàn)代藥理研究表明，重樓具有消炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等功能效。李濤[26]研究了重樓的有效成分重樓總皂苷(Rhizoma paridis total saponin，RPTS)對骨肉瘤S180荷瘤小鼠的抑瘤作用，發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤組織的VEGF、NF-KB等蛋白表達含量降低，認為RPTS的抗腫瘤作用與通過抗腫瘤血管生成途徑下調(diào)VEGF表達水平有關(guān)。

5.4 攻毒方藥相關(guān)中藥制劑 以攻毒類中藥為主要成分的中藥復(fù)方、中成藥和中亞注射液在臨床上廣泛使用，如復(fù)方守宮散、六神丸、金龍膠囊、鴉膽子軟膠囊及注射液、華蟾素膠囊及注射液、復(fù)方斑蝥膠囊及注射液等?，F(xiàn)舉隅一二。

六神丸由6味名貴中藥組成，以人工牛黃、麝香為君，以蟾酥、雄黃(飛)為臣，佐以珍珠(豆腐制)、冰片，全方共奏清熱解毒、化痰散結(jié)、療癰除瘡、芳香辟穢、止痛之功，是攻毒治法抗腫瘤血管生成的典型方藥。齊元富等[27]建立H22肝癌腹水移植瘤模型研究六神丸抗腫瘤血管生成機制，運用免疫組化法測定腫瘤組織PDGF和VEGF表達情況，發(fā)現(xiàn)六神丸組PDGF及VEGF表達平均灰度值及面密度陽性率顯著低于對照組，表明六神丸抗腫瘤血管生成機制與抑制PDGF與VEGF表達有關(guān)。張慧等[28]用不同濃度六神丸干預(yù)人食管癌裸鼠移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)各用藥組MVD及VEGF的表達均低于對照組，說明六神丸通過下調(diào)腫瘤血管內(nèi)皮生長因子表達水平，降低微血管密度來發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用。

華蟾素注射液是中華大蟾蜍全皮中提取的水溶性注射液，具有解毒，消腫，止痛功效，臨床常用于治療中晚期腫瘤、慢性乙型肝炎等癥。胡葉等[29]觀察了華蟾素對HUVECs和人結(jié)腸癌SW480細胞的抑制作用，并測定VEGF表達水平，發(fā)現(xiàn)華蟾素能夠有效下調(diào)人結(jié)腸癌細胞VEGF和HUVECs細胞VEGFR-2表達水平，因此華蟾素能有效阻斷腫瘤細胞VEGF與正常內(nèi)皮細胞上的VEGFR-2受體結(jié)合途徑從而抗腫瘤血管生成。

6 結(jié) 語

癌毒貫穿著腫瘤發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過程的始終，是腫瘤血管生成的重要病理基礎(chǔ)，基于癌毒理論衍生的攻毒治法是“以毒攻毒”、遏止腫瘤血管新生的重要治法之一。因其不限癌種，不限分期，具有一定臨床普適性。本文從理論探討和實驗研究兩個方面論述了攻毒類中藥抗腫瘤血管生成的可行性。在使用攻毒治法時，應(yīng)著重把握腫瘤發(fā)展各階段、各部位的臨床特點，兼顧個體體質(zhì)和耐受性，平衡扶正和祛邪力度，準確辨證施治。攻毒方藥在抗腫瘤的同時也易耗傷正氣，使用時要注意防止攻伐太過而傷正，故掌握攻毒方藥的用法用量和服用方法尤為重要。用藥后應(yīng)定期檢測肝腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝腎功能損傷嚴重，應(yīng)立即停藥并給予相關(guān)治療。由于攻毒方藥的治療量和中毒量很接近、炮制方法復(fù)雜等原因，臨床應(yīng)用的安全性有待考量。隨著對攻毒方藥相關(guān)制劑的合理開發(fā)應(yīng)用，該問題將得到進一步解決。然攻毒治法抗腫瘤血管生成的具體機制有待進一步挖掘，攻毒方藥是否能成為改善腫瘤微環(huán)境的中堅力量仍需進一步探討。