張穎，庹必光

遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州遵義563000

溶質(zhì)載體家族22(SLC22A家族)由兩大亞家族組成：OATs和OCTs，兩大亞家族又可進(jìn)一步分為三個(gè)子類，分別被命名為OAT、OAT樣、OAT相關(guān)及OCT、OCTN、OCT/OCTN相關(guān)[1]。最初在進(jìn)行腎清除研究時(shí)發(fā)現(xiàn)了SLC22A，隨著研究深入，在其他(肝臟、腎臟、腦和心臟等)組織中也發(fā)現(xiàn)了其存在[1]。SLC22A對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及正常的生理功能具有重要意義，且與癌癥、心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、藥物成癮及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療密切相關(guān)，尤其是在肝癌中，部分SLC22A可出現(xiàn)異常表達(dá)，可作為肝癌早期診斷和臨床治療的生物標(biāo)志物，而肝癌又是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，患者治療效果不佳、預(yù)后差，多數(shù)患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。因此早期診斷、個(gè)性化治療方案、開(kāi)發(fā)靶向治療藥物及解決化療耐藥性是目前肝癌迫切需解決的問(wèn)題?，F(xiàn)將SLC22A家族在肝臟病理生理中作用研究進(jìn)展綜述如下。除非另有說(shuō)明，本綜述中所包括的所有信息都只涉及人類有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

1 SLC22A家族概述

SLC22A家族成員多在機(jī)體上皮組織和(或)生理屏障中表達(dá)，且后面多具有類似的12個(gè)跨膜α-螺旋結(jié)構(gòu)域(TMD)。在TMD1和TMD2間存在延伸的細(xì)胞外環(huán)，TMD6和TMD7間存在延伸的細(xì)胞內(nèi)環(huán)，細(xì)胞外環(huán)有糖基化位點(diǎn)并介導(dǎo)同種寡聚[1]，而細(xì)胞內(nèi)環(huán)參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控；TMD9和TMD10中的一些堿基序列含有對(duì)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)活性至關(guān)重要的氨基酸，但該家族成員的遺傳變異程度不同。

1.1 轉(zhuǎn)錄調(diào)控 研究已證實(shí)部分SLC22A可被轉(zhuǎn)錄調(diào)控。肝細(xì)胞核因子(HNF)-4α、HNF-1α能調(diào)節(jié)肝臟和其他組織中的藥物代謝酶，且在部分SLC22(OAT1、OAT2、OAT3、URAT1和OCT1)轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)節(jié)中起重要作用。其中HNF-1α可通過(guò)近端啟動(dòng)子中假定的HNF-1α結(jié)合元件激活人肝源細(xì)胞中的OAT1、OAT3、OAT5、OAT7表達(dá)；當(dāng)敲除HNF-1α?xí)r，發(fā)現(xiàn)小鼠肝腎中的OAT2表達(dá)降低，證實(shí)HNF-1α在OAT2中有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。另一個(gè)肝特異性核受體轉(zhuǎn)錄因子HNF-4α，是配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子的核受體超家族成員，主要參與多種肝臟特異基因的調(diào)控。其反式激活了人OAT1、OAT2啟動(dòng)子，通過(guò)含有HNF-4α結(jié)合位點(diǎn)的熒光素酶連接的OAT2啟動(dòng)子片段對(duì)在Huh7細(xì)胞(肝癌細(xì)胞)中共表達(dá)的HNF-4α進(jìn)行反式激活，但抑制內(nèi)源性HNF-4α表達(dá)的siRNA可降低Huh7細(xì)胞中內(nèi)源性O(shè)AT2表達(dá)。由于HNF-4α是膽汁酸介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄抑制的已知靶標(biāo)，當(dāng)用合成的法尼醇X受體激動(dòng)劑GW4064處理Huh7細(xì)胞時(shí)，結(jié)果顯示Huh7細(xì)胞OAT2 mRNA、蛋白表達(dá)及HNF-4α的核結(jié)合活性降低。因此OAT2基因可能依賴于HNF-4α的調(diào)控，而且可通過(guò)膽汁酸來(lái)抑制HNF-4α，從而抑制OAT2基因表達(dá)。由此分析，與細(xì)胞內(nèi)膽汁酸水平升高相關(guān)的疾病，OAT2底物的肝攝取都可能會(huì)降低。

1.2 基因多態(tài)性 OCT亞家族的成員高度多態(tài)，而OAT的遺傳變異較少，其中人類OAT2(SLC22A7)存在幾個(gè)特定種族的單核苷酸多態(tài)性(SNP)，但缺乏對(duì)SLC22A7基因多態(tài)性及功能活動(dòng)影響的認(rèn)識(shí)，僅有的研究顯示SLC22A7編碼區(qū)的多態(tài)性可能對(duì)藥物配置的個(gè)體間變異無(wú)影響。而Shin等[2]在人類肝臟樣本中發(fā)現(xiàn)，OAT2表達(dá)與SLC22A7基因型無(wú)關(guān)。雖然已在健康的肝臟、腎臟和胰腺組織中檢測(cè)到一種含有OAT2的額外核苷酸序列，且表達(dá)比例與野生型轉(zhuǎn)運(yùn)體大致相同，但該剪接變體卻缺乏轉(zhuǎn)運(yùn)活性。目前幾乎找不到OAT2已知基因型的臨床相關(guān)性，因此基因多態(tài)性可能不是影響OAT2表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)活性變化的重要決定因素。除此之外，非遺傳因素(性別、年齡、術(shù)前用藥等)和SLC22A9變異體對(duì)個(gè)體間變異亦無(wú)顯著影響。

與OATs基因多態(tài)性不同的是，OCTs的變異體可改變其功能狀態(tài)，其中有降低轉(zhuǎn)運(yùn)活性和(或)改變底物選擇性的變異體會(huì)影響OCT亞家族轉(zhuǎn)運(yùn)的某些底物和外源性藥物在肝臟中排泄、毒性處置。如OCT1的變異所導(dǎo)致的OCT1功能喪失，可能影響OCT1的mRNA表達(dá)[3]，從而影響OCT1底物及外源性藥物在肝臟中的代謝；而在攜帶無(wú)功能性的OCT1等位基因的患者中，發(fā)現(xiàn)OCT3的mRNA表達(dá)顯著降低[4]。因此，由于SNP的存在，部分SLC22A在藥物配置方面受到變異體的影響，這些變異體的活性變化會(huì)影響肝臟的藥物代謝和靶組織攝取，當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的功能改變時(shí)可顯著影響突變患者治療的有效性和毒性。

2 SLC22A家族在肝臟中的生理作用

包括許多藥物在內(nèi)的其他內(nèi)源性和異生素都是有機(jī)陰離子或陽(yáng)離子，其處置和消除取決于溶質(zhì)載體(SLC)轉(zhuǎn)運(yùn)體和ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體普遍被認(rèn)為是底物流出的原因，而SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體則介導(dǎo)底物進(jìn)入細(xì)胞，它包含有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATPs)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OATs)和有機(jī)陽(yáng)離子(OCTs)，介導(dǎo)了藥物在肝臟的提取程度。其中SLC22A家族又被稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，這是由于肝細(xì)胞除了是多數(shù)藥物生物轉(zhuǎn)化和清除的位點(diǎn)外，還是部分SLC22A所轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的藥理靶點(diǎn)，而SLC22A在肝臟藥物代謝中起重要的作用。如臨床上廣泛使用的陰離子藥物(β-內(nèi)酰胺類抗生素、利尿劑、非甾體類抗炎藥物、核苷類抗病毒藥物和抗癌藥物)均為OATs的底物。除此之外，臨床一些重要的藥物也與OCT相互作用，如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、抗感染藥物、平喘藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、麻醉劑等。

2.1 二甲雙胍 二甲雙胍是第一個(gè)被認(rèn)定為OCT1底物的胍衍生物，由肝臟和腸道通過(guò)OCT1攝取，而OCT1介導(dǎo)肝細(xì)胞攝取二甲雙胍是機(jī)體降血糖作用的必要條件。由于胰島素和瘦素水平的增加可有助于誘導(dǎo)肝臟OCT1表達(dá)，因此高脂飲食型肥胖患者肝臟出現(xiàn)OCT1的表達(dá)增加[5]，而該類患者使用二甲雙胍后，二甲雙胍在肝臟的分布也增加，因此二甲雙胍的藥物代謝可能依賴于OCT1的表達(dá)[6]。但OCT1的表達(dá)又與其SNP相關(guān)。基因分型表明SLC22A1(OCT1)基因中有200多個(gè)SNP，而大部分SNP不同程度地影響OCT1底物特異性或轉(zhuǎn)運(yùn)功能。其中蛋白質(zhì)變異體S14F、R61C、S189L、G401S、420Del和G465R與二甲雙胍攝取的減少或損失相關(guān)。而SLC22A1另一種變異體M408V可增加二甲雙胍的內(nèi)流，而且臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)二甲雙胍治療無(wú)反應(yīng)的患者與攜帶M408V的頻率較低相關(guān)。此外，二甲雙胍也屬于OCT3的底物之一，OCT3敲除小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，OCT3參與二甲雙胍的吸收和消除，并決定其生物利用度、清除和藥理作用。

2.2 非甾體抗炎藥 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，非甾體抗炎藥(水楊酸和舒林達(dá)除外)在小鼠從體內(nèi)清除的方式主要通過(guò)肝臟代謝(包括葡萄糖醛酸化)和膽汁排泄，小鼠肝細(xì)胞對(duì)酮洛芬、吲哚美辛和水楊酸的攝取活性等級(jí)順序?yàn)檫胚崦佬?酮洛芬>水楊酸，這是由于OAT2介導(dǎo)了吲哚美辛和酮洛芬作為高親和力位點(diǎn)在肝臟被攝取。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，小鼠肝臟OAT2與非甾體抗炎藥的相互作用，但人肝細(xì)胞對(duì)酮洛芬和吲哚美辛的肝吸收轉(zhuǎn)運(yùn)特性與大鼠肝細(xì)胞是不同的[7]。雖已知非甾體抗炎藥是人體OAT2的轉(zhuǎn)運(yùn)底物，其在人肝臟中代謝率很高，一部分通過(guò)肝臟藥物代謝的第一階段和第二階段，另一部分僅通過(guò)葡萄糖醛酸化(第二階段)。但這不能解釋OAT2介導(dǎo)肝細(xì)胞基底外側(cè)的非甾體抗炎藥攝取會(huì)誘導(dǎo)肝損傷的現(xiàn)象，還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2.3 阿片類藥物 OCT1介導(dǎo)肝細(xì)胞對(duì)嗎啡和去甲基曲馬多等阿片類鎮(zhèn)痛藥物的吸收。OCT1基因型可以調(diào)控嗎啡和去甲基曲馬多的配置。與野生型OCT1相比，OCT1變異體(M420del、R61C等)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力非常有限，不能轉(zhuǎn)運(yùn)嗎啡，同時(shí)還損害了去甲基曲馬多轉(zhuǎn)運(yùn)。這是由于OCT1基因型在很大程度上決定了靜脈注射嗎啡的藥動(dòng)學(xué)，有功能缺陷的OCT1變異體可能導(dǎo)致嗎啡清除率降低，從而使藥物毒性發(fā)作的頻率更高[8]。而且在攜帶功能喪失變異體的健康志愿者的血漿及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也發(fā)現(xiàn)，去甲基曲馬多呈現(xiàn)高濃度狀態(tài)。這些都是OCT1變異體導(dǎo)致藥物肝清除率降低的原因[9]。

2.4 其他藥物 包括非諾特羅、舒馬替坦、托烷司瓊、昂丹司瓊等。其中，非諾特羅是一種β2受體激動(dòng)劑，OCT1對(duì)此類藥物的介導(dǎo)，決定了此類藥物從血液轉(zhuǎn)移到肝臟的速度，并且控制該類藥物在肝臟的清除率。OCT1也是抗偏頭痛藥物舒馬體坦及鎮(zhèn)吐藥托烷司瓊、昂丹司瓊的高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體，OCT1功能受損可限制這些藥物的肝清除，從而提高其療效。此外，OCT1還在H2受體拮抗劑雷尼替丁和法莫替丁的腸道吸收和肝臟配置中起重要作用[10]。而癲癇患者中OCT1-M408V多態(tài)性還與拉莫三嗪的血清濃度相關(guān)，因OCT1介導(dǎo)該藥物在肝臟中的攝取[11]。

3 SLC22A家族在肝臟中的病理作用

3.1 SLC22A家族與肝癌 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，人體中多數(shù)基因在腫瘤組織中表達(dá)失調(diào)，其中包括了部分SLC22A。它們的等位基因變異體與疾病發(fā)生(腫瘤進(jìn)展)的各種修飾有關(guān)，還與抗癌藥物的靶向作用有關(guān)。其中高甲基化是部分SLC22A基因表達(dá)下降的重要因素。這種由DNA甲基化引起的變化可能會(huì)改變基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展中線粒體β-氧化的損害。如在肝癌細(xì)胞中，OCT1表達(dá)下調(diào)與啟動(dòng)子的甲基化增強(qiáng)有關(guān)，而且啟動(dòng)子內(nèi)的高甲基化導(dǎo)致HepG2細(xì)胞(肝癌細(xì)胞)中OCTN2表達(dá)下調(diào)[12]，而在大鼠肝部分切除后肝轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)節(jié)作用的研究中證實(shí)，OCTN2和OCTN1屬于肝再生過(guò)程中表達(dá)上調(diào)的一大類轉(zhuǎn)運(yùn)體，因此OCTN2表達(dá)下調(diào)可能會(huì)造成正常肝細(xì)胞的再生能力降低，最終為肝癌的發(fā)展提供有力條件。當(dāng)這些基因出現(xiàn)表達(dá)改變后，除了會(huì)影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展外，還進(jìn)一步影響了腫瘤的化療效果，如在肝癌細(xì)胞中SLC22A1、SLC22A3表達(dá)降低，導(dǎo)致抗癌藥進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的量降低，從而使其藥效減弱，腫瘤進(jìn)展，患者的存活率下降[13]。

3.1.1 SLC22A對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展的影響 在對(duì)肝癌患者的癌組織中SLC22A1、SLC22A2和SLC22A3蛋白進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，研究者僅檢測(cè)到SLC22A1和SLC22A3的存在，而且在多數(shù)肝癌患者的腫瘤組織中，二者表達(dá)均出現(xiàn)下調(diào)狀態(tài)，并且SLC22A1比SLC22A3的表達(dá)下調(diào)更明顯[13]。此外，與SLC22A1高表達(dá)的肝細(xì)胞癌組織相比，SLC22A1低表達(dá)的肝細(xì)胞癌組織中表現(xiàn)出更高的SLC22A3表達(dá)，這與在正常肝組織中SLC22A1高表達(dá)和SLC22A3低表達(dá)的生理狀態(tài)相反，這些研究表明肝細(xì)胞癌的發(fā)生與二者的表達(dá)失調(diào)有關(guān)，但二者的表達(dá)既不單獨(dú)影響生存率，也不相互影響[13]。

盡管OCT1和OCT3表達(dá)對(duì)肝癌患者的生存率沒(méi)有顯著影響，但研究者發(fā)現(xiàn)OCT3敲除小鼠的肝臟腫瘤會(huì)表現(xiàn)出顯著的高增殖、凋亡、纖維化、脂肪變性和炎癥。而且Johanna等[14]研究證實(shí)，OCT3的缺失的確會(huì)使體內(nèi)細(xì)胞過(guò)度增殖，并且使肝癌發(fā)病率升高，但OCT3的表達(dá)與病因、手術(shù)年齡或性別等非遺傳因素并無(wú)相關(guān)性，而且研究指出腫瘤分級(jí)或組織學(xué)分期與SLC22A1表達(dá)亦無(wú)顯著相關(guān)性。但在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，OCT3敲除小鼠的JNK信號(hào)通路發(fā)生改變；而在此之前已有研究報(bào)道JNK1高激活狀態(tài)的肝細(xì)胞癌組織中SLC22A1 mRNA表達(dá)降低，因此OCTs似乎可以通過(guò)改變JNK信號(hào)通路從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展，但其具體分子作用機(jī)制尚不清楚。

除OCTs外，研究發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞竇膜上表達(dá)的OAT2可以轉(zhuǎn)運(yùn)乳清酸[15]，而乳清酸具有改善肝功能、促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)的作用，但當(dāng)肝部分切除的大鼠長(zhǎng)期暴露于富含乳清酸的飲食時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞增殖突變或其他遺傳事件的改變，最終促進(jìn)肝癌的發(fā)生[16]。但近來(lái)研究顯示，肝臟OAT2的低表達(dá)會(huì)促進(jìn)肝部分切除術(shù)后患者肝癌的發(fā)生，OAT2高表達(dá)可預(yù)防肝部分切除術(shù)后患者肝癌的發(fā)生[17]。因此，針對(duì)這些存在差異的研究結(jié)果，除了進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)外，目前最好的建議是OAT2高表達(dá)的肝部分切除患者最好避免富含乳清酸的膳食。

3.1.2 SLC22A家族在肝癌診斷中的潛在作用 根據(jù)MFS的多變量分析結(jié)果，已將OAT2表達(dá)下降確定為肝臟多灶性腫瘤發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，OAT2表達(dá)可能是判斷肝癌預(yù)后和治療的可靠生物標(biāo)志物。而且人類肝臟中OAT2表達(dá)降低也是慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的顯著風(fēng)險(xiǎn)因素[18]，OAT2在慢性HCV組織標(biāo)本中的表達(dá)可作為預(yù)測(cè)慢性HCV患者未來(lái)肝細(xì)胞癌發(fā)展的重要指標(biāo)。在對(duì)日本非病毒性肝癌患者的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在健康人和非病毒性肝癌患者中，rs2270860基因型和等位基因頻率在日本人中存在顯著差異，表明在OAT2基因編碼區(qū)的整個(gè)序列中，rs2270860可能是日本非病毒性肝癌易感性的生物標(biāo)志物[19]。

3.1.3 SLC22A家族在肝癌治療中的作用 由轉(zhuǎn)運(yùn)體的SNP導(dǎo)致的藥物攝取減少和(或)藥物外流增加，是腫瘤對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生耐藥的重要機(jī)制之一。盡管有研究指出目前克服肝癌化療耐藥性最有希望的策略之一是使用OCT1底物酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，如厄洛替尼、吉非替尼、索拉菲尼等，但通過(guò)大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在TKIs中，除索拉菲尼外的其他抗腫瘤藥物并未顯示顯著抗腫瘤作用或生存效益，因此索拉菲尼被認(rèn)為是治療晚期肝癌患者惟一的希望。研究發(fā)現(xiàn),將OCT1轉(zhuǎn)染到肝癌細(xì)胞中時(shí)，肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的毒性效應(yīng)具有更高的敏感性，盡管臨床研究數(shù)據(jù)分析表明其對(duì)肝癌患者的總體存活率的提高作用仍相當(dāng)溫和，但它卻是惟一能提高肝癌患者總生存率的藥物。而且相對(duì)于其他TKIs類藥物，其在阻斷腫瘤進(jìn)展和血管生成的分子途徑中發(fā)揮重要作用，可以用于晚期肝癌患者的全身治療。除此之外，Daniel等[20]測(cè)定了60例接受索拉菲尼治療的肝癌患者的OCT1基因表達(dá)，結(jié)果顯示腫瘤內(nèi)OCT1 mRNA的表達(dá)可能在以索拉非尼為基礎(chǔ)的肝癌治療中起預(yù)后生物標(biāo)志物的作用，具有很好的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步研究。

3.1.4 SLC22A18在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用 針對(duì)SLC22A18，越來(lái)越多的證據(jù)表明該基因在人類多數(shù)腫瘤(乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌等)組織中出現(xiàn)異常表達(dá)，在功能上，它可以在不同的惡性腫瘤中充當(dāng)腫瘤抑制因子作用。但迄今為止，該基因在肝癌中的研究仍有限。研究發(fā)現(xiàn)，HepG2細(xì)胞(肝癌細(xì)胞)中敲除SLC22A18時(shí)，HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)被抑制，通過(guò)添加游離脂肪酸又可恢復(fù)HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)。而且SLC22A18的敲除還降低了胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP-1)的表達(dá)，提高了HepG2細(xì)胞的侵襲能力[21]，當(dāng)給予外源性IGFBP-1時(shí)可抑制SLC22A18基因敲除誘導(dǎo)的侵襲活性增加，因此SLC22A18的表達(dá)似乎可以影響肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及侵襲能力，但還需更多的實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)來(lái)支持這一觀點(diǎn)。

3.2 SLC22A家族與肝臟其他疾病

3.2.1 膽汁淤積癥 在肝臟疾病中，轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)源性底物會(huì)不可避免地從肝臟分流到腎臟，研究者需要了解藥物對(duì)腎臟分泌的依賴程度，從而了解各類藥物在人肝臟攝取及分流到腎臟的可能性。因此有研究者評(píng)估了膽汁淤積癥(梗阻性或功能性)對(duì)腎臟OAT表達(dá)和功能的影響。而在所有模擬大鼠膽汁淤積的研究中，最一致的發(fā)現(xiàn)是OAT3表達(dá)上調(diào)，而OAT1表達(dá)根據(jù)肝損傷的持續(xù)時(shí)間和類型而變化。這可能是因?yàn)镺AT3在膽汁酸過(guò)量暴露時(shí)出現(xiàn)了代償性上調(diào)，這與OAT3介導(dǎo)的膽汁酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，因此在諸如膽汁淤積等疾病狀態(tài)下，OAT3可能比OAT 1更重要，但需要注意的是，膽汁酸對(duì)OAT3的潛在過(guò)載有可能會(huì)增加OAT3介導(dǎo)的藥物出現(xiàn)消除受損現(xiàn)象。

3.2.2 慢性丙型病毒性肝炎 迄今為止，可以觀察到OCT1表達(dá)在各種病理?xiàng)l件下被調(diào)節(jié)，而這些調(diào)節(jié)與各種細(xì)胞因子有關(guān)。其中促炎性細(xì)胞因子可減少OCT1表達(dá)，在慢性HCV患者肝臟中的OCT1出現(xiàn)下調(diào)的原因，至少部分與慢性HCV患者肝臟中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加有關(guān)。

3.2.3 肝臟脂肪變性 OCT1除在上述疾病中發(fā)揮作用外，還可調(diào)節(jié)脂肪變性。硫胺素是OCT1的主要內(nèi)源性底物，其功能主要是調(diào)節(jié)肝臟脂肪變性，硫胺素缺乏可促進(jìn)能量傳感器AMP活化激酶(AMPK)及其下游靶點(diǎn)乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化。而在OCT1敲除小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，OCT1的丟失導(dǎo)致AMP與ATP比值增加，激活了能量傳感器AMPK，并顯著降低健康和瘦素缺乏小鼠肝臟中甘油三酯水平，因此OCT1時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)能量狀態(tài)在肝脂肪變性中起作用的[22]。

此外，當(dāng)敲除SLC22A18后會(huì)增加HepG2細(xì)胞的侵襲性，但同時(shí)還發(fā)現(xiàn)SLC22A18基因敲除的HepG2細(xì)胞積累了富含甘油三酯的脂滴，并顯示溶酶體/自噬蛋白的表達(dá)降低，表明脂質(zhì)降解受到了抑制[21]，但SLC22A18是否對(duì)正常肝細(xì)胞的脂代謝調(diào)節(jié)具有影響，還需進(jìn)一步研究。另外，由于OCTN2缺失而導(dǎo)致的遺傳性疾病肉堿缺乏癥(原發(fā)或繼發(fā)性)的癥狀之一是脂肪肝，提示OCTN2正常轉(zhuǎn)運(yùn)肉堿也是維持肝臟正常脂代謝的一個(gè)重要條件。

3.2.4 肝硬化及其他肝損害 OCTN2對(duì)肉堿的轉(zhuǎn)運(yùn)失調(diào)除可引起肝臟脂代謝失調(diào)外，可能還與肝硬化的治療有關(guān)，OCTN2可介導(dǎo)左旋肉堿的轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，肝硬化的發(fā)生似乎與OAT2表達(dá)存在相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)OAT2在人類肝臟中的表達(dá)被肝臟生長(zhǎng)因子下調(diào)，而后者在暴發(fā)性肝衰竭或肝硬化患者中顯著增加。麥角(ERGO)是OCTN1的特異性底物，非實(shí)質(zhì)性肝細(xì)胞可能對(duì)有效攝取ERGO起關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)外源性給予ERGO時(shí)，可提高缺血和再灌注所致肝損傷動(dòng)物的存活率。

綜上所述，肝臟在內(nèi)源性化合物和外源性物質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用，肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能受損可能對(duì)藥物的配置和分布產(chǎn)生重要影響，尤其是SLC22A家族的轉(zhuǎn)運(yùn)功能受損。在肝癌中，由于部分SLC22A表達(dá)變化和SNP的存在，在實(shí)質(zhì)上決定了對(duì)抗癌藥物的反應(yīng)，而且化療耐藥性還隨著藥物和放射治療的進(jìn)展而發(fā)展。因此未來(lái)的個(gè)體化治療中將需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)這些變化，而且現(xiàn)代藥理學(xué)必須考慮評(píng)估每個(gè)患者在健康肝臟和靶組織(尤其是腫瘤)中SLC22A表達(dá)及SNP存在的可能性，設(shè)計(jì)最佳個(gè)體化治療方案。