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        腸道菌群及其代謝產(chǎn)物氧化三甲胺在心房顫動發(fā)生發(fā)展中的作用研究進展

        2020-12-29 13:10:00汪盛平曹文齋
        山東醫(yī)藥 2020年4期
        關(guān)鍵詞:心房菌群產(chǎn)物

        汪盛平,曹文齋

        自貢市第一人民醫(yī)院,四川自貢 643000

        人體腸道菌群及其代謝產(chǎn)物是目前研究的熱點之一,通過對腸道菌群及代謝產(chǎn)物的深入研究,對腸道菌群及代謝產(chǎn)物在人類健康及疾病中的功能逐步清晰。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)聯(lián)。心房顫動是最常見的持續(xù)性心律失常,通常導(dǎo)致嚴重后果。心房顫動的發(fā)病及進展機制目前仍未完全明確?,F(xiàn)將腸道菌群及其代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(TMAO)在心房顫動發(fā)生發(fā)展的作用研究進展綜述如下。

        1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物TMAO

        人體腸道中共生細菌種類多達1 000余種,總數(shù)約38萬億,細菌總量約占總體質(zhì)量的0.3%[1]。疾病患者與健康人群腸道菌群種類可能存在明顯差異。目前已知與心血管疾病相關(guān)的腸道菌群代謝產(chǎn)物包括TMAO、硫酸吲哚酚、腸源性脂多糖、短鏈脂肪酸等。通過宏基因組測序及代謝組學(xué)分析策略,有助于探索腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能。

        TMAO是目前研究最為廣泛的腸道菌群代謝產(chǎn)物之一,腸道微生物通過將宿主進食的富含膽堿等食物,代謝轉(zhuǎn)化生成三甲胺,借助門脈循環(huán)系統(tǒng)途徑入肝,在肝臟被黃素單加氧化酶(FMO3)氧化生成TMAO后釋放入血[2]。從生物物理學(xué)研究角度來看,TMAO亦是一種滲透劑,可在靜水壓下穩(wěn)定DNA發(fā)卡構(gòu)型,抵消靜水壓增高對生物體的不良影響[3]。

        2 腸道菌群與心房顫動發(fā)生的風險

        腸道菌群組成在心房顫動人群與正常人群中存在明顯差異,基因或?qū)儇S富度的增加可能表明心房顫動患者體內(nèi)多種有害細菌的過度生長。Zuo等[4]應(yīng)用宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù),分析了100例受試者腸道菌群整體變化,心房顫動組腸道微生物的豐富度和多樣性有顯著性差異,主要表現(xiàn)在乳球菌、鏈球菌和腸球菌過度生長,以及糞腸桿菌、阿利斯替派桿菌、口腔桿菌屬和嗜雙歧桿菌減少;在基因水平上,發(fā)現(xiàn)心房顫動組有240個共豐度基因組富集,形成了一個包括多爾氏菌屬、真桿菌屬、擬桿菌屬的促炎微生物群。并且在其糞便和血清樣本中均觀察到腸道微生物功能失衡和相關(guān)代謝模式變化。

        3 腸道菌群變化與心房顫動發(fā)生的可能機制

        基于心房顫動的顯著代謝特征和紊亂的腸道菌群間的顯著相關(guān)性,研究表明,腸道微生物群落的紊亂可能導(dǎo)致微生物功能紊亂,導(dǎo)致多種心血管保護代謝物的缺乏或下降(如α-亞麻酸,具有重要的心血管保護作用[5],包括降低心律失常發(fā)生風險[6]),從而增加對心房顫動的易感性[4]。相關(guān)機制研究闡明亞油酸/α-亞麻酸(LA/ALA)通過抑制活性氧的產(chǎn)生、下調(diào)p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的活化和轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達而發(fā)揮保護作用,轉(zhuǎn)化生長因子β1在心房纖維化中起調(diào)節(jié)作用并促進心房顫動的進展[7]。另外,腸道菌群的增加可能導(dǎo)致腸道微生物群落代謝活動紊亂,從而引發(fā)循環(huán)中細菌代謝物的積累(如TMAO),這種積累可能對人體健康產(chǎn)生負面影響,干擾心房顫動的進展,甚至可能在心房顫動的形成中發(fā)揮重要作用[4]。

        4 TMAO在心房顫動發(fā)生發(fā)展中的作用

        4.1 TMAO促進心房顫動發(fā)生 血漿TMAO水平在心房顫動人群及健康人群間存在差異,而且在心房顫動分類亞組中顯示其與病情嚴重程度相關(guān)[8]。TMAO可激活NF-κB信號或通過SIRT3-SOD2-mtROS信號途徑激活NLRP3炎性小體誘導(dǎo)炎癥基因表達致血管內(nèi)皮受損[9,10]。心肌細胞中NLRP3炎性小體信號增強可促進心房顫動,這在心房顫動患者及CREM-TG小鼠模型的心房組織中得以體現(xiàn)[11]。2項獨立前瞻性隊列研究進行長期隨訪后發(fā)現(xiàn),在調(diào)整傳統(tǒng)危險因素及膽堿飲食因素后TMAO與心房顫動發(fā)生呈獨立正相關(guān)[12]。

        4.2 TMAO增加心房顫動患者血栓風險 血漿TMAO水平增高與心房顫動患者發(fā)生缺血性腦卒中密切相關(guān)。梁兆光等[13]發(fā)現(xiàn),合并缺血性腦卒中的心房顫動患者較普通心房顫動患者血漿TMAO水平顯著增高,表明TMAO可能是心房顫動患者發(fā)生缺血性腦卒中的獨立危險因素。Tang等[14]對4 000余例經(jīng)冠脈造影明確無急性冠脈綜合征的受試者進行長達3年的縱向隨訪,證實TMAO水平升高是血栓事件的獨立相關(guān)危險因素。Gong等[15]對風濕性心臟病合并心房顫動患者研究表明,合并血栓組血清TMAO水平高于無血栓組,表明血清TMAO可作為心房顫動發(fā)生血栓的生化標志物。

        4.3 TMAO通過參與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)促進心房顫動進展 TMAO可作用于下游細胞靶點,促進結(jié)構(gòu)、代謝和功能性心臟重構(gòu),與心肌纖維化的關(guān)系尤其密切[16]。Li等[17]發(fā)現(xiàn),心肌肥厚模型大鼠TMAO水平顯著升高,經(jīng)TMAO處理的離體心肌細胞及SD大鼠均表現(xiàn)出心肌肥厚,表明TMAO可致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。但新近卻有研究指出,血漿TMAO一定程度上增加不會對循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生負面影響,且慢性低劑量TMAO治療后使血漿TMAO增加4~5倍時,還可降低心肌纖維化[18]。造成這種完全相反的原因可能在于測試劑量和試驗環(huán)境,因為多數(shù)負面研究中血漿TMAO劑量更高,大大超過了正性作用的劑量范圍;另外,病理情況下心臟舒縮功能改變可能會使心肌細胞承受更大靜水壓,TMAO可作為壓電體保護心肌細胞免受滲透壓力和靜水壓的影響,使心肌結(jié)構(gòu)蛋白或DNA穩(wěn)定。多數(shù)研究所認為TMAO影響心肌重構(gòu)僅是負面作用,該研究加深了TMAO在循環(huán)系統(tǒng)所扮演的角色探討,或?qū)罄m(xù)研究關(guān)注點具有補充意義,這需要多學(xué)科共同研究。

        4.4 TMAO通過改變心房神經(jīng)系統(tǒng)促進心房顫動進展 TMAO可通過多途徑影響心臟神經(jīng)系統(tǒng)及心臟電生理活動。神經(jīng)節(jié)叢(GP)是調(diào)節(jié)心臟內(nèi)外源性自主神經(jīng)系統(tǒng)支配的“集成中心”,內(nèi)源性心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)(ICANS)的電生理功能的改變將誘發(fā)心房電活動異常,通過對ICANS的抑制可防止心房電重構(gòu)[19,20]。Yu等[21]發(fā)現(xiàn),TMAO可通過激活NF-κB p65通路上調(diào)前炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達,從而激活心房GP,使心房電生理不穩(wěn)定性增加,以此誘發(fā)心房顫動。在后續(xù)動物研究中通過在左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)(LSG)中局部注射TMAO及靜脈全身應(yīng)用TMAO兩種方式,進一步發(fā)現(xiàn)TMAO可通過LSG的直接途徑和中樞自主激活的間接途徑激活心臟交感神經(jīng)系統(tǒng),促進心律失常發(fā)生[22]。

        4.5 TMAO通過加速血栓形成促進心房顫動進展 血小板活化是血栓形成的關(guān)鍵,TMAO途徑是重要一環(huán)。腸道菌群通過TMAO途徑誘導(dǎo)血小板對多種激動劑如ADP、凝血酶和膠原蛋白的反應(yīng)性增強,提高血小板活化,從而參與促進體內(nèi)血栓形成[23,26]。并且,膽堿飲食相關(guān)的血漿TMAO水平和血小板功能之間存在顯著的劑量依賴關(guān)系[24]。Cheng等[25]發(fā)現(xiàn),TMAO通過激活原代人冠狀動脈內(nèi)皮細胞(HCAEC)中的NF-κB信號通路來促進組織因子的表達并增強其活性,從而促進血栓形成。黃素單加氧化酶(FMO3)是肝臟TMAO產(chǎn)生的最后一步,Zhu等[26]通過反義寡核苷酸(ASO)誘導(dǎo)抑制FMO3,發(fā)現(xiàn)不僅抑制了系統(tǒng)TMAO水平,而且血小板反應(yīng)性和血栓形成可能性降低。Shih等[27]對FMO3基因敲除小鼠模型的研究也觀察到同樣的效應(yīng)。腸道微生物群CutC基因通過調(diào)節(jié)TMA裂解酶活性影響膽堿的利用,導(dǎo)致TMAO升高。Skye等[28]發(fā)現(xiàn),功能性CutC水平在宿主體內(nèi)可傳遞更強的血小板反應(yīng)性以及增強血栓形成的潛能。我們推測,腸道微生物CutC的整體功能抑制,對于預(yù)防心房顫動血栓形成同樣有重要意義。

        綜上所述,腸道菌群及其代謝產(chǎn)物TMAO在心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)等方面與心房顫動的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),可促進心房顫動血栓風險。但相較于其他心血管疾病,其在心房顫動領(lǐng)域的研究仍較少。隨著宏基因組測序及代謝組學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展,對心房顫動人群腸道菌群紊亂有了初步認識,并逐步發(fā)現(xiàn)TMAO在心房顫動發(fā)生發(fā)展中涉及的相關(guān)免疫信號、電信號、神經(jīng)傳遞通路。但對心房顫動人群腸道菌群的種屬、基因的有效判別,還需更多研究佐證。

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