何 俐 范 瑛 汪年松

2019年12月，湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)不明原因的肺炎病例。WHO已將該致病病毒命名為新型冠狀病毒(簡(jiǎn)稱新冠病毒)，由其引發(fā)的疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。截至北京時(shí)間2020年6月19日，COVID-19已在全球200多個(gè)國(guó)家和地區(qū)傳播，全球累計(jì)確診8 501 801例，累計(jì)死亡451 819例。COVID-19可以累及全身多個(gè)臟器，腎臟是受累的主要器官之一。

1 COVID-19合并急性腎損傷(AKI)的發(fā)生率

COVID-19的病變主要發(fā)生在肺部，可造成兩側(cè)肺葉外圍實(shí)變，影像學(xué)檢查示多發(fā)磨玻璃影。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，患者可表現(xiàn)為無(wú)癥狀的輕度感染，以發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難為主的中度感染，以及引起急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的重度感染。新冠病毒可造成全身其他臟器的損害，其中腎臟是易受損器官之一。研究[1-2]結(jié)果顯示，新冠病毒引起的腎損傷以腎小管損傷為主，尿常規(guī)檢查異常主要為蛋白尿，患者也可出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)功能受損導(dǎo)致的血肌酐、尿素氮水平升高。一項(xiàng)包含193例COVID-19患者的臨床研究結(jié)果顯示，蛋白尿是常見癥狀，以輕度為主；31%的患者血尿素氮水平升高，22%的患者血肌酐水平升高；110例接受CT檢查的患者中，106例出現(xiàn)了腎臟的影像學(xué)異常，主要表現(xiàn)為腎實(shí)質(zhì)CT值較正常低，提示出現(xiàn)腎臟炎癥和水腫。

研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的AKI發(fā)生率為3%～15%。合并AKI是COVID-19患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。一項(xiàng)來(lái)自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院針對(duì)710例COVID-19患者的研究[3]結(jié)果顯示，44.0%的患者出現(xiàn)蛋白尿和血尿，26.9%的患者出現(xiàn)單純血尿，15.5%的患者出現(xiàn)血肌酐水平升高，14.1%的患者出現(xiàn)血尿素氮水平升高，其中符合改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)的占3.2%；患者出現(xiàn)血肌酐水平升高、血尿素氮水平升高和發(fā)生AKI可分別使患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.61、2.51和2.21倍，提示腎臟損害是COVID-19患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。蛋白尿和血尿程度越重，患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。AKI的發(fā)生率在不同醫(yī)學(xué)中心、不同種族和不同樣本統(tǒng)計(jì)量的情況下各不相同。如鐘南山院士團(tuán)隊(duì)報(bào)道了來(lái)自國(guó)內(nèi)30個(gè)省、自治區(qū)和直轄市552家醫(yī)院的1 099例COVID-19患者數(shù)據(jù)，其中輕癥926例，重癥173例，4.3%的重癥患者血肌酐水平>133 μmol/L，AKI發(fā)生率為2.9%；1%的輕癥患者血肌酐水平>133 μmol/L，AKI發(fā)生率為0.1%。而一項(xiàng)來(lái)自意大利的研究[4]結(jié)果顯示，COVID-19患者的AKI發(fā)生率達(dá)到15%。一項(xiàng)對(duì)紐約5 700例COVID-19患者的研究[5]結(jié)果顯示，AKI發(fā)生率高達(dá)22.2%。分析以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可以得到以下信息：①在COVID-19患者(尤其是重癥者)中，腎損傷并不少見；②AKI發(fā)生率不一致，主要與樣本量和研究人群有關(guān)，重型和危重型COVID-19患者的AKI發(fā)生率高，既往有慢性腎臟基礎(chǔ)疾病的患者AKI發(fā)生率高，且AKI分級(jí)更高；③COVID-19合并AKI是患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，在COVID-19的臨床診療中，AKI不容忽視。

2 COVID-19患者發(fā)生AKI的機(jī)制

目前，新冠病毒影響腎臟的方式尚未明確，推測(cè)與以下幾種機(jī)制有關(guān)，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.1 病毒直接攻擊腎臟 新冠病毒在人體中結(jié)合的受體蛋白很可能與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)相同，均為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)蛋白，2種病毒中負(fù)責(zé)與受體結(jié)合的Spike蛋白(S蛋白)具有較高的同源性，病毒序列相似度為76.47%。由此推斷，新冠病毒通過(guò)S蛋白與ACE2受體結(jié)合，引起靶器官的損傷。RNA測(cè)序研究[6]發(fā)現(xiàn)，新冠病毒的受體ACE2蛋白在腎臟中高表達(dá)，高于呼吸道近100倍，且在近端腎小管中表達(dá)水平更高。相比SARS-CoV，新冠病毒與ACE2蛋白的親和力更高，這可能是COVID-19較嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)更容易發(fā)生腎損傷的原因[7]。COVID-19死亡患者的尸檢腎組織病理學(xué)分析進(jìn)一步證明了新冠病毒感染與腎損傷密切相關(guān)。新冠病毒可以感染腎小管上皮細(xì)胞和足細(xì)胞,與COVID-19患者易發(fā)生AKI和產(chǎn)生蛋白尿密切相關(guān)[8]。

2.2 免疫介導(dǎo)的腎損傷 免疫介導(dǎo)的腎損傷也是發(fā)生AKI的主要原因之一。研究[9]結(jié)果顯示，重癥COVID-19患者的炎癥介質(zhì)IL-2、IL-7、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(MIP-1α)和TNF-α水平均顯著高于輕癥患者。美國(guó)1例合并ARDS的COVID-19患者的外周血CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，T淋巴細(xì)胞過(guò)度活化(表現(xiàn)為Th17濃度增加，CD8+T淋巴細(xì)胞毒性增強(qiáng))[10]，均表明免疫失調(diào)導(dǎo)致病理性瀑布式的細(xì)胞因子風(fēng)暴介導(dǎo)的免疫損傷可能參與了AKI和多器官功能障礙的發(fā)生和發(fā)展。

2.3 其他因素 COVID-19患者常繼發(fā)其他真菌和細(xì)菌感染而導(dǎo)致感染性休克發(fā)生，尤其多見于重型和危重型患者。過(guò)度炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、線粒體應(yīng)激等均可引起膿毒癥相關(guān)AKI的發(fā)生或加重。此外，COVID-19患者可發(fā)生胃納差，常伴腹瀉、嘔吐，容易引起低血容量而導(dǎo)致腎前性AKI；使用抗生素、糖皮質(zhì)激素和質(zhì)子泵抑制劑等也易引起藥物相關(guān)性AKI。

3 COVID-19患者合并AKI的診斷

COVID-19患者合并AKI的表現(xiàn)在疾病不同階段、不同個(gè)體之間的差異較大，目前其診斷主要依賴于血肌酐和尿量。2013年KDIGO發(fā)布的指南中AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①48 h內(nèi)患者血肌酐水平升高26.5 μmol/L；②7 d內(nèi)血肌酐水平升高50%；③尿量<0.5 mL/(kg·h)，且持續(xù)時(shí)間>6 h。符合以上3條標(biāo)準(zhǔn)中的1條即可診斷為AKI。

由于AKI發(fā)生率與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，輕癥患者合并AKI的發(fā)生率較低，重癥患者合并AKI的發(fā)生率較高。因此，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)重癥患者的尿常規(guī)、腎功能指標(biāo)，并檢測(cè)AKI相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物水平。

4 COVID-19患者合并AKI的規(guī)范化治療

COVID-19患者合并AKI是其不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故在COVID-19患者臨床救治過(guò)程中，除按照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》給予患者積極的氧療、抗病毒、輔助通氣治療，以及加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療外，還應(yīng)預(yù)防AKI的發(fā)生，做到早期識(shí)別、及時(shí)處理、及時(shí)治療。

4.1 風(fēng)險(xiǎn)篩查 AKI的高危因素包括高血壓病史、冠心病史、慢性腎臟病史，有低血容量和(或)休克表現(xiàn)，使用腎毒性藥物等，應(yīng)對(duì)每例收住入院的COVID-19患者常規(guī)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)篩查。

4.2 早期識(shí)別 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)尿常規(guī)，每日監(jiān)測(cè)血肌酐水平，有條件者可進(jìn)行AKI相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)，以早期識(shí)別AKI。

4.3 及時(shí)處理 針對(duì)有AKI高危風(fēng)險(xiǎn)的COVID-19患者，應(yīng)保證其血容量充足、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定以維持腎臟的有效灌注壓，盡可能避免使用腎毒性藥物。

4.4 腎臟替代治療(RRT) COVID-19患者(尤其是重癥者)需行連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)的比例不低。CRRT主要應(yīng)用于符合KDIGO標(biāo)準(zhǔn)2級(jí)及以上的AKI患者，模式以連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(continuous venovenous hemofiltration，CVVH)或連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF)為主，但鑒于細(xì)胞因子風(fēng)暴是引起COVID-19患者臟器受損的主要因素，全方位血液凈化治療重癥COVID-19患者尤為必要。因?yàn)镃RRT不僅只是在發(fā)生AKI時(shí)的RRT，當(dāng)未合并AKI的重癥COVID-19患者出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴和多器官功能障礙綜合征(MODS)時(shí)，也應(yīng)該盡早啟動(dòng)CRRT。當(dāng)治療以清除炎癥介質(zhì)為目的時(shí)，建議優(yōu)先選擇帶有吸附性能的濾器，也可以選擇高截留分子量的濾器膜(膜的孔徑達(dá)8～10 nm，約為普通高通量膜孔徑的2～3倍)，但需注意高截留分子量的濾器膜會(huì)增加白蛋白等大分子的清除，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血漿白蛋白水平，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療。對(duì)于合并膿毒癥、ARDS的重癥COVID-19患者經(jīng)常規(guī)藥物治療療效不佳時(shí)，也可使用體外器官支持治療，如血漿置換、體外膜肺氧合(ECMO)等。具體可參照《重癥新型冠狀病毒肺炎患者血液凈化治療流程的專家建議》[11]。

目前尚無(wú)針對(duì)COVID-19患者合并AKI后腎功能情況的研究。有研究[12]結(jié)果顯示，入院時(shí)血肌酐水平正常者，AKI通常發(fā)生在入院后第6天，且大多數(shù)患者能康復(fù)，病死率為9.2%；入院時(shí)血肌酐水平升高者，AKI通常發(fā)生在入院后第2天，病死率高達(dá)30.9%。建議合并AKI的COVID-19患者出院后每3～6個(gè)月定期復(fù)查腎功能和尿液檢查，以更好地評(píng)估其腎臟遠(yuǎn)期康復(fù)情況。