徐 亮 周 暢 潘雪梅 孫 恒 周 軍

(1.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 超聲科，湖北宜昌 443003； 2.宜昌市第三人民醫(yī)院 超聲科， 湖北 宜昌 443000)

缺血性腦卒中是臨床常見病之一，也是導(dǎo)致患者死亡和致殘的重要原因。引起缺血性腦卒中的原因很多，但仍有部分患者通過各種檢查找不到原因，因而被歸類為隱源性腦卒中[1]。卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)在健康成年人的發(fā)生率約25%，隨著年齡的增長，患病率逐漸下降[1]。近年來，越來越多的證據(jù)表明PFO與隱源性腦卒中具有相關(guān)性，尤其是在中青年(≤55歲)，因此PFO成為國內(nèi)外關(guān)于隱源性腦卒中研究的焦點[2，3]。非阻塞性頸動脈粥樣硬化(non-obstructive carotid atherosclerosis，NOCA)是指頸動脈斑塊狹窄<50%，根據(jù)國際共識的類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(TOAST試驗)分析，目前并不認(rèn)為NOCA是卒中的明確病因[4]。然而，NOCA是否影響中青年隱源性腦卒中的發(fā)生發(fā)展尚不清楚，NOCA與PFO對中青年隱源性腦卒中患者的發(fā)生及相互聯(lián)系尚有待研究[5]。本研究通過對隱源性腦卒中患者臨床資料、頸動脈超聲、經(jīng)食道超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)及經(jīng)胸超聲心動圖造影(contrast transthoracic echocardiography，cTTE)檢查進(jìn)行分析，探討NOCA及PFO在中青年隱源性腦卒中患者中的發(fā)生情況以及兩者間的關(guān)系，為中青年隱源性腦卒中的治療和預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年8月～2019年10月在我院住院治療的116例18～55歲中青年隱源性腦卒中患者的臨床資料。隱源性腦卒中的納入標(biāo)準(zhǔn)使用國際TOAST分類標(biāo)準(zhǔn)[5]：①大動脈硬化性卒中(顱內(nèi)外血管狹窄≥50%或閉塞所致)；②心源性栓塞；③小動脈閉塞；④其它原因所致的缺血性卒中；⑤不明原因性腦卒中。TOAST的分類是通過分析卒中患者的臨床資料，包括人口學(xué)特點、血液檢查、吸煙、高血壓及糖尿病等常規(guī)危險因素；通過MR或CT對顱內(nèi)動脈、頸動脈和主動脈弓檢查評估大動脈粥樣硬化疾病是否是卒中的潛在來源以及排除小血管閉塞性疾病(<1.5 cm的腦梗死及腔隙性腦梗死)；通過計算機(jī)斷層血管造影(CTA)、磁共振血管造影(MRA)或頸動脈超聲檢查排除≥50%的大血管狹窄或大血管閉塞的患者；通過24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測及超聲心動圖來排除陣發(fā)性房顫、瓣膜贅生物和心源性血栓；其它少見原因如動脈夾層、動脈炎及存在血液高凝狀態(tài)的患者亦被排除在外。本研究納入的所有患者均有完整的神經(jīng)影像學(xué)檢查、心電圖、頸動脈超聲及TEE和/或cTTE檢查資料；卒中的診斷依據(jù)MRI或CT上明確的陽性表現(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合TOAST標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>55歲或<18歲；③心房顫動及嚴(yán)重心律失常；④伴有除PFO外其它先天性心臟病患者。所有入選患者根據(jù)PFO存在與否分為PFO陽性組和PFO陰性組。

1.2 研究方法

1.2.1 頸動脈超聲檢查

入組患者均于入院1周內(nèi)進(jìn)行頸動脈超聲檢查，常規(guī)采用5.0～10.0 MHz的線陣探頭。于橫斷切面上以毫米為單位進(jìn)行數(shù)據(jù)測量。動脈硬化及斑塊的界定：頸動脈內(nèi)中膜厚度≥1.0 mm為內(nèi)膜增厚，局限性≥1.5 mm定義為斑塊[6]。此外，本研究為了評估NOCA嚴(yán)重程度與PFO的關(guān)系，根據(jù)頸動脈斑塊的有無，將NOCA嚴(yán)重程度分為無NOCA、NOCA無斑塊及NOCA合并斑塊3個等級進(jìn)行分析。

1.2.2 TEE檢查

采用Philips IU22超聲診斷儀進(jìn)行，探頭頻率2.0～7.0 MHz。在局部麻醉下，通過經(jīng)食道探頭進(jìn)入食管中段水平，旋轉(zhuǎn)探頭角度，在二維成像的基礎(chǔ)上結(jié)合彩色多普勒血流顯示觀察PFO發(fā)生情況。PFO的TEE診斷表現(xiàn)為原發(fā)隔與繼發(fā)隔未完全貼合，兩者間形成的縫隙樣結(jié)構(gòu)[7]。

1.2.3 cTTE檢查

采用Philips EPIQ 7C超聲診斷儀，探頭X5-1，頻率1.0～5.0 MHZ。于肘靜脈建立靜脈通路，通過三通管與其相連，關(guān)閉三通閥門，取兩支10 mL注射器，一支裝有8 mL生理鹽水，一支裝有1 mL空氣，回抽1 mL血液，將生理鹽水、血液和空氣充分混合存于注射器內(nèi)備用，采用經(jīng)胸超聲檢查取四腔心切面，將混合均勻的造影劑經(jīng)肘靜脈三通管推入，觀察心腔內(nèi)的微泡情況，若4個心動周期左心腔內(nèi)可見微泡回聲，則診斷為PFO[8]。圖1為頸動脈超聲測量、PFO的TEE及cTTE超聲檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 缺血性腦卒中分型及分析

研究期間共篩查242例缺血性腦卒中患者。其中，隱源性腦卒中患者116例，占比最高(47.93%)。另外，血管源性腦卒中(包括大動脈硬化性和小血管閉塞性)的發(fā)生率高達(dá)38.43%，僅次于不明原因性腦卒中。依據(jù)TOAST分型最終納入116例隱源性腦卒中患者，TOAST分型情況見表1。

表1 缺血性腦卒中患者TOAST分型[n(%)]

2.2 隱源性腦卒中患者PFO陽性組與PFO陰性組NOCA及臨床特點的比較

納入研究的116例隱源性腦卒中患者中有81例(69.83%)存在NOCA，其中NOCA合并斑塊48例(41.38%)，NOCA無斑塊33例(28.45%)。其中，54例存在PFO(46.55%)，62例無PFO(53.45%)。PFO陽性組中有31例(57.41%)存在NOCA，PFO陰性組中有50例(80.65%)存在NOCA，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.007)；其中PFO陽性組中NOCA伴斑塊患者有14例(25.93%)，PFO陰性組中NOCA伴斑塊患者有34例(54.84%)，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.002)；而PFO陽性組中NOCA無斑塊患者有17例(31.48%)，PFO陰性組中NOCA無斑塊患者有16例(25.81%)，兩組無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.499)。PFO陽性組高血壓發(fā)病率低于PFO陰性組(20.37% vs 43.55%，P=0.008)；而年齡、性別、吸煙、糖尿病、高脂血癥均無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)，見表2。

表2 PFO陽性組與PFO陰性組NOCA及臨床特點的比較

2.3 NOCA與年齡以及PFO的關(guān)系

對各年齡層NOCA分析表明，隨著年齡的增長NOCA發(fā)病率逐漸增加(P<0.001)，見圖2。無NOCA、NOCA無斑塊及NOCA伴斑塊三個組PFO的發(fā)生率分別為65.71%(23/35)、51.52%(17/33)、29.17%(14/48)，PFO的發(fā)生率隨NOCA嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(P=0.001)。

3 討論

中青年缺血性腦卒中是當(dāng)今社會面臨的一項重要健康問題，流行病學(xué)研究表明，近年來中青年人缺血性腦卒中發(fā)病率顯著上升[9]。此外，在中青年患者中，25%～50%的卒中患者被歸類為隱源性腦卒中[5]。因此，青年人缺血性腦卒中危險因素的發(fā)現(xiàn)對于卒中的預(yù)防和干預(yù)具有重要的臨床意義。本研究通過對18～55歲缺血性腦卒中患者進(jìn)行嚴(yán)格的篩查，納入116例隱源性腦卒中患者，比例為47.93%，這與國外流行病學(xué)研究結(jié)果類似[10-12]。此外，本研究在篩查中發(fā)現(xiàn)血管源性腦卒中(包括大動脈硬化性和小血管閉塞性)的發(fā)生率高達(dá)38.43%，僅次于不明原因性腦卒中，這表明血管因素在中青年缺血性卒中患者中也起著重要作用。

在國際TOAST的分類標(biāo)準(zhǔn)中，大動脈硬化狹窄≥50%被歸類為已知源性腦卒中，而大動脈硬化<50%目前未被納入具有明確病因，這導(dǎo)致隱源性卒中患者中可能存在一定比例由血管因素引起的腦卒中[4]。目前國內(nèi)外對于隱源性腦卒中的研究大多集中在PFO、隱匿性房顫等方面，而對NOCA的研究相對較少[13，14]。NOCA盡管不是隱源性腦卒中的直接原因，但可能是全身彌漫性動脈硬化的一個標(biāo)志。本研究通過統(tǒng)計中青年隱源性腦卒中患者發(fā)生NOCA情況發(fā)現(xiàn)，NOCA在中青年隱源性腦卒中患者中并不少見，發(fā)生率高達(dá)69.83%，高于同類型的研究。在Jaffre等[5]及Buon等[15]研究中，NOCA發(fā)生率分別為25%和50%，不同研究NOCA發(fā)生率的差異可能與年齡結(jié)構(gòu)不同有關(guān)。本研究結(jié)果表明，NOCA發(fā)生率隨著年齡的增長有逐漸增加的趨勢，提示NOCA在高齡患者中更常見，與動脈硬化相關(guān)的腦卒中可能是隱源性腦卒中的重要組成部分。此外，本研究顯示NOCA合并斑塊者在PFO陰性組中顯著多于PFO陽性組。因此，除PFO外，NOCA合并斑塊可能是導(dǎo)致中青年隱源性腦卒中的潛在原因。然而，目前TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為NOCA并非隱源性腦卒中的主要原因，因此NOCA合并有頸動脈斑塊是否可進(jìn)一步加劇隱源性腦卒中的發(fā)生仍有待于進(jìn)一步研究。

關(guān)于PFO引起隱源性腦卒中的潛在機(jī)制目前國際上普遍認(rèn)為是反常性栓塞[16]，然而NOCA引起卒中的機(jī)制目前尚不明確。盡管NOCA不是卒中發(fā)生的直接原因，但一項關(guān)于青年患者NOCA與卒中的相關(guān)研究表明，NOCA可能通過激活血栓形成而導(dǎo)致卒中的發(fā)生[17]。因此，NOCA的檢測對于缺血性腦卒中的預(yù)防具有重要意義。既往研究表明，正常健康人群PFO的發(fā)生率約25%，而在隱源性腦卒中患者PFO的發(fā)生率約達(dá)40%，高于正常人群PFO的發(fā)生率[18，1]。此外，一項關(guān)于中青年P(guān)FO與隱源性腦卒中關(guān)系的Meta分析顯示，PFO與55歲以下不明原因腦卒中有顯著的相關(guān)性[19]。另有研究顯示，年齡≤55歲的中青年隱源性腦卒中患者PFO發(fā)生率46.55%，高于正常健康人群[18]，這表明PFO可能是年齡≤55歲中青年隱源性腦卒中的重要原因。本研究還發(fā)現(xiàn)，PFO陽性組的NOCA和高血壓的發(fā)生率均低于PFO陰性組。由于高血壓是動脈粥樣硬化的主要影響因素，提示NOCA可能是PFO陰性患者發(fā)生隱源性腦卒的重要原因。此外，NOCA嚴(yán)重程度與PFO呈負(fù)相關(guān)，這提示隨著年齡的增長，NOCA嚴(yán)重程度增加可能逐漸成為隱源性腦卒中發(fā)生的主要因素。因此，本研究認(rèn)為NOCA與PFO可能共同構(gòu)成隱源性腦卒中發(fā)生的重要組成部分。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究中部分PFO患者的確診方式不同。盡管有研究顯示TEE和cTTE這兩種檢測方法對于PFO檢測均具有較高的敏感性和特異性[20]。由于TEE緊貼左房，能夠直觀清晰地觀察到PFO的形態(tài)結(jié)構(gòu)，因此目前國際上把TEE作為PFO診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，TEE亦存在自身局限性，對于直徑較小PFO的檢測TEE可能存在漏診。此外，由于TEE通過食道檢查，患者無法進(jìn)行Valsalva動作，部分卒中患者由于病情嚴(yán)重亦無法進(jìn)行此類檢查。而cTTE常規(guī)經(jīng)胸檢測，無明顯禁忌癥，對于PFO的右向左分流具有敏感性高、適用范圍廣等優(yōu)勢，因此對于無法采用TEE檢查的患者可采用cTTE作為PFO檢測的替代方法[20]。另外，本研究中患者的納入采用國際廣泛使用的TOAST分類標(biāo)準(zhǔn)，該分類標(biāo)準(zhǔn)其準(zhǔn)確度亦可能存在差異。最后，本研究樣本量有限，尚需大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步深入探討。

總之，PFO是隱源性腦卒中發(fā)生的重要原因，而在PFO陰性患者中，NOCA是隱源性腦卒中發(fā)生的潛在原因。NOCA發(fā)生率與年齡正相關(guān)，其嚴(yán)重程度與PFO呈負(fù)相關(guān)，NOCA和PFO可能是中青年隱源性腦卒中的重要組成部分。