徐紅 汪潔 朱潔 張正華 張月萍 沈國輝 陸建華 湯偉民 顧其龍 費平

（上海市奉賢區(qū)古華醫(yī)院 上海 201400）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除外酒精和其他明確的肝損傷因素所致的一種多系統(tǒng)受累的代謝性疾病，近年來其發(fā)病率逐年增加，流行率在全球范圍呈快速增長趨勢，平均患病率達(dá)24.4%，我國患病率達(dá)15%～20%，其中10%～30%為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[1]。據(jù)統(tǒng)計，25%的脂肪肝患者肝纖維化程度可逐漸進展為NASH、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌（HCC）等嚴(yán)重并發(fā)癥，患者的死亡風(fēng)險顯著增加[2]。本研究采用雙環(huán)醇聯(lián)合谷胱甘肽治療中重度NAFLD，觀察結(jié)果報道如下。

1.資料與方法

1.1 資料來源及分組

全部病例來源于我院肝病門診在2016 年10 月至2018 年12月NAFLD 患者共100 例，按數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組。最終治療組2 例及對照組3 例失訪，未納入統(tǒng)計。治療組48 例：男39 例，女9 例，年齡24 ～53 歲，平均（35.39±5.24）歲，中度脂肪肝19 例，重度脂肪肝29 例。對照組47 例：男37 例，女10 例，年齡27 ～50 歲，平均（36.25±7.68）歲，中度脂肪肝20 例，重度脂肪肝27 例。兩組患者的性別、年齡、癥狀、影像學(xué)檢查包括肝臟受控衰減參數(shù)（CAP）值等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)與納入標(biāo)準(zhǔn)

診斷參照中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》[3]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確為中重度脂肪肝，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT≥2ULN（N=65u/L），并有GGT、鐵蛋白（SF）等增高，可有乏力、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大；年齡20 ～55 歲者；育齡期婦女必須有有效的避孕措施。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除1 型糖尿病、其他肝?。ň凭?、藥物性、病毒性、自身免疫性）、肝豆?fàn)詈俗冃?、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、β 脂蛋白缺乏血癥等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾??；合并心、腦、腎、 肺、內(nèi)分泌及胃腸道嚴(yán)重原發(fā)病者。

1.4 治療方法

對照組予雙環(huán)醇（50mg/次，3 次/d，連續(xù)口服4 周，第5周開始25mg/次，3 次/d 直至24 周）；治療組在對照組基礎(chǔ)上加用谷胱甘肽治療（4 片/次，3 次/d 口服）；兩組均配合適當(dāng)運動和飲食控制，總療程均為24 周。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察患者治療前、治療24 周后檢查AFP、肝纖維化指標(biāo)、肝臟彩超或CT；治療前后檢查肝臟受控衰減參數(shù)（CAP）值（海斯凱爾公司FibroTouch 檢測）。

1.6 療效評價

顯效：患者癥狀明顯改善，影像學(xué)檢查脂肪肝表現(xiàn)消失或下降2 個級別（如重度轉(zhuǎn)為輕度）；血清轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常或下降≥50%，CAP 值減少2 個級別。有效：患者1/2 的癥狀改善，影像學(xué)檢查脂肪肝表現(xiàn)下降1 個級別（如重度轉(zhuǎn)為中度，中度轉(zhuǎn)為輕度）；血清轉(zhuǎn)氨酶下降≥30%但＜50%，CAP 值減少1 個級別。無效：患者癥狀無改善，影像學(xué)檢查無好轉(zhuǎn)，血清轉(zhuǎn)氨酶下降達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)，CAP 值較前無變化或加重。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 兩組療效比較

經(jīng)過24 周治療，治療組總有效率95.84%（46/48），對照組總有效率82.98%（39/47），兩組比較有顯著性差異（χ2=5.207，P＜0.025），見表1。

表1 兩組病例治療后有效率比較

2.2 兩組肝功能、CAP 值比較

經(jīng)過24 周治療，兩組的ALT、AST、SB、AKP、γ-GT、CAP值均顯著下降，與治療前比較差異顯著（P＜0.001）。治療后組間比較，治療組ALT、SB 降低顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組在降低AST、γ-GT 顯著優(yōu)于對照組（P＜0.001）。兩組治療后AKP 比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組SF 及肝纖維化指標(biāo)比較

兩組經(jīng)過24 周治療，SF、HA、LN、IV-C、P ⅢNP 均有顯著下降，與治療前比較有顯著差異（P＜0.05）。與對照組同期比較，治療組SF、HA、IV-C 降低更顯著（P＜0.001）；治療組在降低LN 優(yōu)于對照組（P＜0.05）；兩組治療后P ⅢNP 比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表3。

2.4 不良反應(yīng)

治療組有3 例、對照組2 例服用谷胱甘肽片后出現(xiàn)胃脘部不適，均未停用，癥狀自行緩解。

3.討論

NAFLD 是以彌漫性肝實質(zhì)細(xì)胞脂肪變性為特征的臨床病理綜合征，是一種獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，其發(fā)病機制復(fù)雜，大多學(xué)者支持NAFLD 發(fā)生發(fā)展的“多重打擊”機制，包括遺傳因素、胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂及肝細(xì)胞脂肪變性、氧化應(yīng)激、炎癥等，這些因素貫穿在NAFLD 的不同發(fā)病階段，促進NAFLD 的發(fā)生發(fā)展[4]。研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白（SF）增高與與肝細(xì)胞受損程度存在相關(guān)性呈平行關(guān)系，SF 某種程度上更能客觀全面反映肝臟病變情況[5-6]。

NAFLD 早期病變有可逆性，最重要的干預(yù)是飲食調(diào)節(jié)和生活方式的改變，當(dāng)單純性脂肪肝（SFL）進展到NASH 甚至肝硬化、肝癌時，目前沒有特效藥物及醫(yī)療技術(shù)，肝移植成為終末期唯一的有效治療手段[7]，故對于NAFLD 的早期診斷和干預(yù)治療至關(guān)重要。對于肝功能明顯異常、處于高風(fēng)險的肝硬化進展期等患者需要藥物治療阻止或延緩肝病進展[8]。

雙環(huán)醇是人工合成新藥，保肝降酶作用顯著，可使慢乙肝患者的肝臟炎癥反應(yīng)減輕，可將實驗動物體內(nèi)肝細(xì)胞自由基清除，從而對線粒體與細(xì)胞膜進行保護，使肝臟的炎癥損傷得以減輕，避免肝纖維化的發(fā)生[9-10]。谷胱甘肽片的有效成分還原型谷胱甘肽（GSH）在抗氧化防御機制中起著重要作用，通過與肝臟內(nèi)的毒性代謝產(chǎn)物氧自由基等結(jié)合，抑制肝組織細(xì)胞內(nèi)過氧化物產(chǎn)生、甘油三酯堆積，保護肝細(xì)胞膜，促進肝臟合成，防止肝細(xì)胞變性、壞死以及纖維化，具有較強的護肝作用[11]。本研究對中重度NAFLD 患者，經(jīng)過24 周控制飲食、適當(dāng)運用及藥物治療，兩組ALT、AST、SB、AKP、γ-GT 以及CAP 值均有顯著下降，與治療前比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.001）；治療組在降低AST、γ-GT 顯著優(yōu)于對照組（P＜0.001）。兩組治療后AKP 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)（P＜0.05）。治療組總有效率95.84%顯著高于對照組82.98%（χ2=5.207，P＜0.025）。表明雙環(huán)醇聯(lián)合谷胱甘肽治療中重度NAFLD 比單藥療效更顯著，能顯著改善肝功能。

表2 兩組治療前后肝功能及TC、TG 比較（±s）

表2 兩組治療前后肝功能及TC、TG 比較（±s）

注：t：同組治療前后比較，*P ＜0.05；**P ＜0.01；t1：兩組治療后比較，ΔP ＜0.05；ΔΔP ＜0.01。

組別 例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L） SB（μmol/L） AKP（U/L） γ-GT（U/L） CAP（db/m）治療組 48 治療前 207.48±41.15 189.27±46.05 44.92±12.43 98.84 ±19.38 195.61±58.06 352.78±49.59 48 治療后 43.72±16.53** 49.62±14.31** 22.44±8.97** 77.15±15.27** 72.82±15.29** 237.55±28.24**t 25.398 20.064 10.161 6.091 14.169 13.990對照組 47 治療前 199.34±51.33 181.65±39.79 42.83±12.06 91.63±25.47 188.99±47.06 349.83±67.86 47 治療后 54.25±17.08**Δ 63.38±20.36**ΔΔ 27.13±9.02**Δ 73.16±17.21** 126.36±18.24**ΔΔ 278.49±36.17**ΔΔ t 18.369 18.141 7.147 4.119 8.507 6.360 t1 3.054 3.818 2.541 1.196 15.517 6.157

表3 兩組治療前后SF 及肝纖維化指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后SF 及肝纖維化指標(biāo)比較（±s）

注：t：同組治療前后比較，*P ＜0.05；**P ＜0.001；t1：兩組治療后比較，ΔP ＜0.05；ΔΔP ＜0.001。

組別 例數(shù) SF（μg/L） HA（ng/ml） LN（ng/ml） IV-C（ng/ml） P ⅢNP（ng/ml）治療組 48 治療前 648.78±115.52 402.85±82.76 168.16±87.66Δ 179.76±57.34 70.36±26.83 48 治療后 294.52±69.63** 136.26±57.33** 102.65±47.81** 102.16±41.51** 43.92±17.08**t 18.197 18.346 4.545 7.594 5.759對照組 47 治療前 639.55±102.13 392.89±98.74 170.13±55.67 185.03±46.37 69.50±34.15 47 治療后 477.25±75.64**ΔΔ 243.26±47.38**ΔΔ 128.27±39.54*Δ 139.45±38.52**ΔΔ 51.36±22.73*t 8.755 9.367 3.199 5.184 3.032 t1 12.254 9.905 2.843 4.536 1.806

本研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過24 周的治療，采用雙環(huán)醇聯(lián)合谷胱甘肽治療組的SF、HA、IV-C降低比對照組更顯著，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.001）。治療聯(lián)合治療組在降低LN 優(yōu)于對照組（P＜0.05）；兩組治療后P ⅢNP 比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

綜上所述，雙環(huán)醇聯(lián)合谷胱甘肽對中重度NAFLD 患者的療效明顯，可使其肝臟炎癥反應(yīng)減輕，顯著改善肝功能，降低血清鐵蛋白及肝纖維化指標(biāo)，不良反應(yīng)少，安全性高。對于中重度NAFLD 若能及早給予干預(yù)性輔助治療，能獲得良好的療效。