王瓊 徐建華 羅海英

摘要：女性乳房的健康與身體的組織結構、生理狀況、皮膚彈性、膠原蛋白和彈性纖維、激素水平、衰老水平等多方面相關。葡萄籽提取物（GSE）含有原花青素等多酚類、氨基酸類、礦物質、脂質和維生素，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、免疫調節(jié)等作用，可影響乳房的皮膚彈性、懸韌帶彈性、膠原蛋白和彈性纖維，對乳房疾病具有一定的預防保健作用。本文主要就GSE對乳房的保健作用及其作用機理進行綜述，旨在為乳房疾病的預防保健提供參考依據。

關鍵詞：葡萄籽提取物;免疫調節(jié);乳房;保健;作用機理

中圖分類號：R285 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.013

文章編號：1006-1959（2020）23-0041-05

Abstract：The healthy of female breast connected with the structure of the body， physical condition， breast skin elasticity， collagen and elastane， hormone level， and ageing level etc. grape seed extract （GSE） contains polyphenols such as proanthocyanidins， amino acids， minerals， lipids and vitamins. it has antioxidant， anti-inflammatory， anti-tumor， immunomodulation and so on. it can affect the skin elasticity of the breast， the elasticity of the suspended ligament， collagen and elastic fiber， and has a certain preventive and health care effect on breast diseases. Based on the review of GSE health care and its mechanism， this paper aims to provide reference for breast disease prevention and health care.

Key words：Grape seed extract;Immune regulation;Breast;Health care;Function mechanism

乳房是人和哺乳動物特有的哺乳器官。人類乳房位于鎖骨中線第4肋間隙，左右各一個，正常兒童及男子不明顯，女子在青春期由于性激素的刺激逐漸長大。乳房是女性身體的第二特征，也是女性健康美麗的標志之一。健康的乳房應該具有良好的充盈度，皮膚有光澤，正常挺立，豐滿、勻稱、柔韌、大小適中。乳房的健康跟身體的組織結構、生理狀況、激素水平、衰老水平等多方面息息相關。葡萄籽提取物GSE具有抗氧化、降血脂、降血糖、抗炎和免疫調節(jié)等多種功能，對于乳房的健康具有多方面的作用。本文就GSE對乳房的保健作用及作用機理進行分析，為乳房疾病的預防保健提供參考依據。

1乳房健康影響因素

乳房的各部結構跟乳房健康聯系緊密，乳房的外部結構為乳頭、乳暈部，此外主要是乳房皮膚，乳頭由致密的結締組織及平滑肌組成。乳暈部皮膚有毛發(fā)和腺體。腺體有汗腺、皮脂腺及乳腺，皮脂腺又稱乳暈腺。內部結構包括乳腺葉、乳腺小葉、腺泡、各級導管、脂肪和纖維組織及血管、淋巴管和神經等組織[1，2]。

乳腺是乳房的重要組成部分，乳腺的功能有賴于復雜的神經和內分泌因素，有著復雜的生理和病理，其發(fā)育水平直接影響乳房健康，發(fā)育不良和過分發(fā)育都會導致乳腺很多病理問題。乳腺位于皮下淺筋膜的淺層和深層之間。淺筋膜（為纖維結締組織，乳房懸韌帶或Cooper韌帶）伸向乳腺組織內形成小葉間隔，一端連于胸肌筋膜，另一端連于皮膚，將乳腺腺體固定在胸部的皮下組織之中，起支持和固定乳房位置作用。結締組織主要成分是膠原蛋白，結締組織的主要功能是包裹和支撐乳腺組織，乳房的形態(tài)由結締組織的強弱決定。整個乳腺體依次細分為腺葉（15～20個）、腺中葉（若干個）、腺泡（10～100個）。腺泡由小乳管連接，匯集于乳暈，開口于乳頭。乳房脂肪組織分布于乳腺周圍，呈囊狀（因而稱為脂肪囊），整體就是我們看到的半球形乳房，脂肪囊的大小厚薄彈性跟年齡、生育、健康水平等多方面相關，個體差異很大[3]。

1.1膠原蛋白、彈力纖維是影響乳房健康重要因素 ?真皮主要由膠原、彈力纖維、網狀纖維及細胞外基質組成，真皮主要為膠原（占97.5%），其余為彈力纖維?；|也是膠樣物質，主要由氨基葡聚糖和透明質酸組成，具有保持皮膚水分的重要作用;成纖維細胞是真皮中的主體細胞，其分泌的膠原、彈性纖維及基質共同構成真皮的主體。真皮成纖維細胞基質金屬蛋白酶（MMP）是降解膠原的重要酶類，以 MMP-1、MMP-3 最重要，具有降解細胞外基質、加速皮膚老化的作用;彈力纖維具有維持皮膚的彈性和順應性的重要作用，由交叉相連的彈性蛋白外繞以微纖維蛋白構成;上述真皮各部分的健康和水平跟皮膚整體健康息息相關，皮膚老化的特征之一為皮膚彈性降低[4，5]。

膠原蛋白是種高分子蛋白質，真皮絲狀的膠原蛋白纖維對于皮膚結實和彈性程度有著重要的作用。膠原蛋白存在于人體多個部位，除了重要的組織皮膚外，還存在于骨骼、牙齒、肌腔等。皮膚方面它與彈力纖維合力構成網狀支撐體，提供真皮層安定有力的支撐，人體膠原蛋白隨年齡增長和健康水平下降會逐漸減少，導致網狀支撐體變厚變硬失去彈性，真皮層彈性與保水度降低，皮膚失去彈性并變薄老化，同時真皮的老化伴有纖維斷裂、脂肪萎縮、汗腺及皮脂腺分泌減少，皮膚出現色斑皺紋等。

皮膚老化、彈性降低主要與彈力纖維的質及膠原量的改變有關，表現為彈力纖維的長度增大及真皮乳頭層彈力纖維消失，其機理是Ⅰ型膠原的減少，Ⅲ型膠原與Ⅰ型膠原的比例增加，膠原網狀結構的密度增加，膠原纖維變直，而導致皮膚彈性降低，因而老年婦女的乳房正因為彈性纖維減少，乳房不斷松弛下垂[6]。

1.2激素是影響乳房健康的另一個重要因素 ?人體的激素對乳腺起著重要的作用，雌激素、孕激素、催乳素對乳腺起直接作用，促卵泡激素、促黃體生成素、催產素對乳腺起間接作用[7，8]。雌激素能使皮下脂肪組織富集，體態(tài)豐滿，乳頭增生，乳頭、乳暈顏色變深，其作用機理是刺激皮膚膠原、彈力纖維、透明質酸和酸性黏多糖的合成，增強表皮屏障功能以及真皮厚度、彈性和保濕性。雌激素作為生長因子促進正常乳腺細胞和癌細胞增殖，雌激素的水平影響女性乳房發(fā)育大小及豐滿情況。女性隨著衰老和年齡增長，雌激素水平下降，導致乳房萎縮、乳房下垂、乳頭向下，影響女性體態(tài)美[9]。同時雌激素參與機體的抗氧化反應，從而延緩各器官包括皮膚組織的衰老過程[10]。孕激素與雌激素共同作用使乳腺得到充分發(fā)育;催乳素機理是與乳腺上皮細胞的PRL受體結合，產生生化反應，包括刺激a-乳蛋白的合成、尿嘧啶核苷酸轉換、乳腺細胞鈉離子的轉換及脂肪酸的合成等[11]。促卵泡激素間接對乳腺細胞的發(fā)育及生理功能進行調節(jié)，主要通過刺激卵巢分泌雌激素。促黃體生成素同樣是間接對乳腺細胞的發(fā)育及生理功能進行調節(jié)，主要通過刺激產生黃體素[12]。催產素對于子宮收縮、分娩以及乳汁分泌都有調節(jié)作用[13]。這些激素對于乳房健康起著直接或者間接的調節(jié)作用。

1.3衰老是影響乳房健康的另一個重要因素 ?女性乳房在青春期由于性激素的刺激逐漸長大，至成年未產時，乳房發(fā)育呈半球形，緊張有彈性;妊娠及哺乳期腺體發(fā)育最盛，乳房增大，向前突出或下垂，乳暈擴大，色加深，乳房皮膚表面可見靜脈擴張;停止哺乳以后，乳腺萎縮，乳房變小，開始衰老;絕經后卵巢停止活動，乳腺體積和脂肪均退化，而代之以纖維組織;隨著年齡進一步增大，乳房萎縮更加明顯。因此乳房的變化過程隨著人體生長和衰老過程而變化，同時跟激素水平、健康狀況等緊密聯系。衰老跟抗氧化機制息息相關，根據自由基衰老學說，細胞代謝過程會產生氧自由基，這些氧自由基可以造成細胞成分的累積性損傷，從而引起細胞衰老與增殖能力喪失，細胞內氧化與抗氧化體系的失衡是引起衰老的重要原因[14]。說明乳房的健康跟細胞內氧化與抗氧化體系機制聯系緊密。

2 GSE對乳房作用

GSE主要含有多酚類、氨基酸類、礦物質、脂質和維生素，多酚類以原花青素（proanthocyanidin，PC）為主，GSE具有抗氧化、降血脂、調節(jié)免疫系統、抗腫瘤、抗糖尿病、防治心腦血管疾病和保護視力、調節(jié)胃腸道等多方面功能[15]，因而GSE可通過多種途徑達到對乳房的作用。

2.1抗氧化作用 ?PC是一大類多酚類化合物的總稱，具有強抗氧化與消除自由基的作用，可有效消除超氧陰離子自由基和羥基自由基，正因為GSE含有多量的PC，所以GSE成為迄今為止發(fā)現最高效的天然抗氧化物質[16，17]。

通過體外實驗發(fā)現，葡萄籽多酚成分在鐵還原能力測試中顯現出較強的抗氧化能力，且隨著濃度升高，提取物對自由基清除作用也在增強[18]。同時研究發(fā)現葡萄籽多酚成分對 HO·，O-2·及 LOO·清除活性的 IC50值分別為128.9、89.4、10.4 g/ml，葡萄多酚對3種活性氧自由基均有不同程度的清除作用，且自由基清除能力為LOO·> O-2·>HO·;GSE可使大鼠GSH-Px、SOD活性及T-AOC均明顯升高，MDA含量明顯降低[19]。此外發(fā)現GSE可降低細胞膜和小鼠心肌血清等組織成分的 MDA 等脂質過氧化產物的形成，增強 SOD，GSH-Px 等抗氧化酶的活性，保護線粒體ATP酶活性，表明GSE在生物膜脂質過氧化和小鼠心肌等組織的脂質過氧化均有良好的防護作用，這可能與GSE能降肝脂和抗心腦血管疾病有關[20]。除了清除自由基，脂質過氧化測定也可以反映物質抗氧化的能力。研究表明GSE可以明顯降低大鼠肝、腦組織原發(fā)性丙二醛的生成，減輕肝臟脂質過氧化反應，減輕肝組織 GSH 的消耗[21]。

相比于傳統的抗氧化物質，PC的抗氧化能力更強。與維生素E相比，GSE對超氧陰離子自由基和羥基自由基的清除能力分別提高了84%和98%。GSE對自由基的清除能力優(yōu)于維生素C，對過氧化氫自由基的清除能力優(yōu)于Trolox，H2O2引起的氧化損傷會對晶狀體上皮造成不可逆的損傷，導致細胞死亡和白內障，而GSE能夠顯著清除H2O2誘導的人晶狀體上皮B-3（HLEB-3）細胞中的自由基和氧化應激[22]。同時發(fā)現在清除DPPH自由基、ABTS自由基以及超氧陰離子自由基方面，低聚PC優(yōu)于水溶性維生素E;在ABTS自由基的清除和還原能力上，PC優(yōu)于維生素C，且兩者DPPH自由基的清除能力相當;PC 具有比維生素C和維生素E更高的抗氧化活性且有顯著的協同增強效應[23]。PC也具有明顯高于維生素C、維生素E清除DPPH·自由基的能力。PC清除O-2·的能力接近于維生素C卻顯著高于維生素E[24]。李志等[25]探究了GSE、維生素E、硒復合制劑聯合抗氧化的作用，結果發(fā)現各試驗組體內的MDA含量明顯降低，SOD和 GSH-Px 的活力明顯升高。

2.2保護細胞 ?PC還具有一定調節(jié)細胞代謝的能力，從而達到保護細胞的功能。PC具有保護皮膚免受紫外射線傷害的作用，其機理可能是PC可以提高抗氧化酶活性，清除ROS，修復損傷的DNA，抑制炎癥因子表達，阻止降解膠原蛋白[26]。紫外線中的長波紫外線（UVA）可引起皮膚光老化，其引起的直接外觀特征是皺紋形成，從組織學分析是膠原成分減少和彈性纖維變性沉積等皮膚基質構成的改變[27，28]。研究表明[29]，PC抗光老化作用是通過顯著上調TGF-βRⅡ蛋白水平以及下調Smad7蛋白水平的表達來對抗UVA抑制TGF-β/Smad信號通路的傳導，進而減輕UVA所致細胞外基質的降解。此外，有研究發(fā)現[30]，PC能通過抑制紫外輻射導致的細胞內ROS過量產生，保護線粒體膜電位水平，進而抑制紫外輻射導致的細胞凋亡?；蛘咄ㄟ^調節(jié)NF-κB和MAPK途徑抑制UVB誘導的正常人真皮成纖維細胞的膠原破壞和炎癥反應[31]。PC可緩解氧化應激反應，通過調節(jié)相關通路減少炎癥因子的產生，提高Ⅰ型前膠原蛋白水平，阻止膠原蛋白降解，增強 NHDFs 抵抗 UVB 損傷的作用[32]。牙齒與粘合劑混合層的膠原纖維具有抵擋膠原酶生物降解的能力，用接觸過GSE中PC的粘合劑粘合后，去礦化的暴露的膠原原纖維仍保留在雜交層中，膠原降解抗性的增加可能是由于實驗膠粘劑中PA的釋放[33]。

2.3抗腫瘤 ?葡萄籽PC能阻止乳房癌細胞4T1、雌激素受體陽性MCF-7和雌激素受體陰性MDA-MB-468的增殖，并能降低其生存能力，GSE對高度易轉移癌細胞有細胞毒性;GSE對MCF-7和MDA-MB-468人乳房癌細胞活性的減少與濃度和時間相關，GSE對小鼠和人乳腺癌細胞有相同的細胞毒性[34]。GSE中PC通過核因子κB（NF-κB）途徑、促分裂原活化蛋白（MAPK）途徑、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）途徑、調節(jié)細胞凋亡、調節(jié)基質金屬蛋白酶（MMPs）、調節(jié)細胞周期等多方面分子機制而減少癌細胞增殖、增加癌細胞的凋亡、腫瘤細胞的細胞周期停滯以及對腫瘤細胞的入侵和遠處轉移的阻止等多種分子靶點來達到抗腫瘤的目的[35]。葡萄籽原花青素可誘導喉癌Hep-2細胞凋亡從而達到抗腫瘤作用[36]。

此外，PC通過增強雙歧桿菌、乳酸菌、阿克曼菌（AKK）等益生菌，并抑制部分腸道有害菌群來改善腸道菌群、增強腸道屏障功能和維護結腸健康等達到增加微生物多樣性、調節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)、提高氧化應激能力等對胃腸道的影響[37，38]。PC還可抑制導致脈管系統和皮膚結構成分破壞的蛋白水解酶膠原酶、彈性蛋白酶、透明質酸酶和β-葡萄糖苷酸酶，葡萄籽還可通過抑制變異鏈球菌的生長，阻止蔗糖轉化為葡聚糖而預防蟲牙[39]。GSE具有抑制芳香化酶作用，是天然的芳香化酶抑制劑，芳香化酶抑制劑能有效恢復女性內分泌水平，常用于婦科內分泌治療[40]?？傊?，GSE對乳房的保健作用的機理主要包括上述幾類，見圖1。

3總結

乳房的保健首先與身體健康水平、衰老程度等多方面有著直接或者間接的關系，激素水平是影響乳房健康的重要因素，激素水平跟乳腺組織的發(fā)育、乳房脂肪的形成以及乳房的生理病理等都有著直接的相互影響。衰老水平同樣直接影響著乳房的健康，衰老水平首先影響乳房皮膚衰老水平，然后會影響激素水平，同時影響乳房各組織。乳房各組織的健康包括多個方面：①乳腺健康：乳腺健康是乳房保健的重要方面;②乳房皮膚健康水平;③乳房中內部健康，乳房組織包括淺筋膜、乳房懸韌帶、乳房結締組織、乳房脂肪組織等，淺筋膜、懸韌帶和乳房結締組織主要是膠原蛋白、彈力纖維。因此，乳房的保健需要通過對乳房組織、激素水平、衰老狀況多方面進行預防保健。

GSE具有抗氧化、保護細胞、抗腫瘤、免疫調節(jié)、降血脂、降血糖、抗炎和影響腸道微生態(tài)、抑制一些酶類等多種功能，GSE通過抗氧化達到抗衰老的目的，進而影響皮膚彈性、懸韌帶彈性、膠原蛋白和彈性蛋白，從而實現對乳房皮膚、乳房組織保健作用;同時通過抗炎、抗腫瘤、免疫調節(jié)等實現對乳房疾病的預防保健作用;通過保護細胞、抑制酶類等實現對乳房皮膚和激素水平等的保護作用。因此，GSE可通過多種途徑實現對乳房的保健作用。

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收稿日期：2020-07-15;修回日期：2020-08-17

編輯/成森