劉露 吳知桂 范清澤 葉云 羅宏麗

摘 要 目的：比較萬古霉素持續(xù)輸注和間歇輸注的有效性和安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索 PubMed、Cochrane圖書館、Embase、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，收集萬古霉素持續(xù)輸注（試驗組）對比間歇輸注（對照組）的隨機對照研究（RCT）和隊列研究，檢索時限均為建庫起至2020年4月。篩選文獻、提取資料后，采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊6.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對RCT進行質(zhì)量評價，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表對隊列研究進行質(zhì)量評價;采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析和發(fā)表偏倚分析。結(jié)果：共納入20項研究（3項為RCT、17項為隊列研究），共計2 380例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的目標(biāo)濃度達標(biāo)率[RR=1.24，95%CI（1.12，1.38），P<0.000 1]、臨床療效靶值達標(biāo)率[RR=1.20，95%CI（1.04，1.38），P=0.01]均顯著高于對照組，腎毒性發(fā)生率 [RR=0.56，95%CI（0.45，0.70），P<0.000 01]顯著低于對照組;兩組患者的治療有效率[RR=1.02，95%CI（0.95，1.10），P=0.53]、用藥時間[MD=-0.50，95%CI（-1.40，0.39），P=0.27]、病死率[RR=1.03，95%CI（0.78，1.35），P=0.83]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。發(fā)表偏倚結(jié)果顯示，以腎毒性發(fā)生率為指標(biāo)時存在發(fā)表偏倚的可能性較大。結(jié)論：萬古霉素持續(xù)輸注能提高患者目標(biāo)濃度達標(biāo)率和臨床療效靶值達標(biāo)率，降低腎毒性發(fā)生率，但不能提高治療有效率;由于發(fā)表偏倚結(jié)果不一致，故上述結(jié)論需謹(jǐn)慎解讀。

關(guān)鍵詞 萬古霉素;持續(xù)輸注;間歇輸注;療效;安全性;Meta分析

中圖分類號 R978.1+6 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）22-2774-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.22.15

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To compare the efficacy and safety of vancomycin given by continuous infusion vs. intermittent infusion， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from PubMed， the Cochrane Library， Embase， Wanfang database， CNKI and VIP databases， ranomized controlled trials （RCT） and cohort studies about vancomycin given by continuous infusion （trial group） vs. intermittent infusion （control group） were collected during the inception to Apr. 2020. After literature screening and data extraction， the qualities of RCTs were evaluated by using bias risk evaluation tool recommended by Cochrane system evaluator manual 6.0. The qualities of cohort studies were evaluated by NOS; Rev Man 5.3 software was used to perform Meta-analysis and publication bias analysis. RESULTS： A total of 20 studies were included （3 RCTs and 17 cohort studies）， involving 2 380 patients in total. Results of Meta-analysis showed that， target concentration attainment rate [RR=1.24， 95%CI （1.12，1.38）， P<0.000 1] and attainment rate of target clinical efficacy [RR=1.20， 95%CI （1.04，1.38）， P=0.01] of trial group was significantly higher than those of control group. The incidence of nephrotoxicity [RR=0.56， 95%CI（0.45，0.70）， P<0.000 01] was significantly lower than control group. There was no statistical significance in the therapeutic efficiency [RR=1.02， 95%CI （0.95，1.10）， P=0.53]， drug treatment duration [MD=-0.50， 95%CI（-1.40，0.39）， P=0.27] or mortality [RR=1.03， 95%CI （0.78，1.35）， P=0.83] between 2 groups. The results of publication bias showed that the probability of publication bias was high when the incidence of nephrotoxicity was used as the index. CONCLUSIONS： Vancomycin continuous infusion can improve the attainment rate of target concentration and target clinical efficacy， reduce the incidence of nephrotoxicity， but can not improve the treatment efficiency. Due to the inconsistent results of publication bias analysis， the above conclusion needs to be interpreted carefully.

KEYWORDS? ?Vancomycin; Continuous infusion; Intermittent infusion; Efficacy; Safety; Meta-analysis

萬古霉素屬于糖肽類抗菌藥物，臨床應(yīng)用已超過半個世紀(jì)，對多種革蘭氏陽性菌均有殺滅活性，目前仍為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）感染的首選藥物，主要用于血流感染、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、肺炎、腦膜炎等重癥感染的治療[1-2]。隨著萬古霉素的廣泛應(yīng)用，其最低抑菌濃度（MIC）發(fā)生了漂移，且出現(xiàn)耐藥菌株，給臨床治療帶來了極大挑戰(zhàn)[3]。因此，抑制耐藥菌株的產(chǎn)生、提高臨床療效、合理使用萬古霉素顯得尤為重要。由于萬古霉素是時間依賴性抗菌藥物，且其后效應(yīng)較強，故有關(guān)該藥是持續(xù)輸注（CIV）還是間歇輸注（IIV），目前學(xué)界尚未達成共識[4-5]。美國感染性疾病學(xué)會《成人和兒童MRSA感染治療的臨床實踐指南》[6]和我國《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》[1]均推薦IIV;但一些歐洲國家則推薦采用CIV[7]。雖然，已有研究對兩種輸注方式進行了評價，但僅以安全性作為指標(biāo)，較為單一且未得到一致結(jié)論[8-10]。為此，本研究采用Meta分析的方法對兩種輸注方式的有效性及安全性進行了比較，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照研究（RCT）、隊列研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 使用萬古霉素治療且治療時間大于48 h的患者;患者性別、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者采用IIV給藥;試驗組患者采用CIV給藥;兩組患者給藥劑量、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①目標(biāo)濃度達標(biāo)率：對照組以穩(wěn)態(tài)谷濃度為目標(biāo)濃度，達標(biāo)時限為整個治療周期內(nèi);試驗組以穩(wěn)態(tài)坪濃度為目標(biāo)濃度，達標(biāo)時限同對照組。②臨床療效靶值（AUC/MIC≥400）達標(biāo)率，式中AUC為24 h藥-時曲線下面積。③治療有效率：根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[11]分為治愈，即癥狀、體征、實驗室檢查及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常;好轉(zhuǎn)，即癥狀、體征、實驗室檢查及病原學(xué)檢查均有所好轉(zhuǎn);無效，即臨床癥狀未緩解或加重，各項檢查結(jié)果未改善，病原菌未轉(zhuǎn)陰?？傆行?（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。④用藥時間。⑤腎毒性發(fā)生率：腎毒性判斷標(biāo)準(zhǔn)為治療期間血清肌酐絕對值連續(xù)兩次較用藥前基線水平增加44.2 μmol/L或增長率≥50%，或在沒有其他合理解釋的情況下連續(xù)2 d內(nèi)生肌酐清除率較其基線值降低50%[12]。⑥病死率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)或者數(shù)據(jù)缺失的研究;②使用萬古霉素治療時間小于48 h的研究;③原始研究中結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的表達形式與“1.1.4”項下不一致的文獻;④患者為妊娠期或哺乳期婦女的文獻;⑤重復(fù)發(fā)表的文獻;⑥非中英文文獻;⑦個案、會議論文、綜述及動物實驗。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“萬古霉素”“鹽酸萬古霉素”“硫酸萬古霉素”“持續(xù)輸注”“間歇輸注”;英文檢索詞為“Vancomycin”“Vancomycin Hydrochloride”“Vancomycin Sulfate”“Vancocin”“Conti- nuous infusion”“Intermittent infusion”“Discontinuous infusion”。采用主題詞與檢索詞相結(jié)合的方式進行檢索并對納入研究的參考文獻進行手工篩查。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年4月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻篩選及資料提取，并交叉核對結(jié)果;如遇分歧，則通過兩名研究者討論或由第3名研究者協(xié)助裁決。數(shù)據(jù)提取包括第一作者及發(fā)表年份、研究類型、患者年齡、例數(shù)、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用 Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊6.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的RCT進行質(zhì)量評價，具體包括：隨機方法，分配隱藏，對研究者和實施者施盲，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（如失訪情況等），選擇性報告研究結(jié)果，其他偏倚來源;每項均分為“低偏倚風(fēng)險”“高偏倚風(fēng)險”和“不清楚”[13]。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）對納入的隊列研究進行質(zhì)量評價，具體包括：研究對象選擇（暴露隊列的代表性、非暴露隊列的選擇、暴露的確定、研究開始前沒有研究對象發(fā)生結(jié)局事件，共4分）、組間可比性（隊列間可比性、混雜因素，共2分）、結(jié)果測量（結(jié)局評價的充分性、隨訪時間是否充分、隨訪的完整性，共3分），評分范圍為0～9分，其中≥8分為高質(zhì)量、6～7分為中等質(zhì)量、≤5分為低質(zhì)量[14]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;二分類變量采用風(fēng)險比（RR）及其95%CI表示。研究間異質(zhì)性采用I 2檢驗。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進行 Meta分析;反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行 Meta 分析。采用倒漏斗圖評價發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果與納入研究的基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻552篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入文獻20項[15-34]，其中3篇[20，28，33]為RCT，17篇[15-19，21-27，29-32，34]為隊列研究;共計2 380例患者，其中對照組1 019例、試驗組1 361例。文獻篩選結(jié)果見圖1，納入研究的基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

3項RCT[20，28，33]均提及隨機分組，其中2項研究[20，33]采用隨機數(shù)字表法，1項研究[28]采用計算機隨機方法;2項研究[20，33]使用了分配隱藏方法;3項研究[20，28，33]結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整;均未選擇性報告研究結(jié)果，均不清楚是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

17項隊列研究[15-19，21-27，29-32，34]中，12項[15，17-19，21-23，26，29-30，32，34]為高質(zhì)量研究，5項[16，24-25，27，31] 為中等質(zhì)量研究，詳見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 目標(biāo)濃度達標(biāo)率 9項研究[15-16，18-20，22，32-34] 報道了目標(biāo)濃度達標(biāo)率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.16，I 2=32%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的目標(biāo)濃度達標(biāo)率顯著高于對照組[RR=1.24，95%CI（1.12，1.38），P<0.000 1]（因文獻[15]對所有納入的患者再次通過傾向評分匹配的方法進行了一一匹配，故兩組患者例數(shù)與表1不同）。

2.3.2 AUC/MIC≥400 4項研究[17，19，22，26]報道了AUC/MIC≥400，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.16，I 2=41%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的AUC/MIC≥400顯著高于對照組[RR=1.20，95%CI（1.04，1.38），P=0.01]。

2.3.3 治療有效率 7項研究[18-19，25，31-34] 報道了治療有效率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.46，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.02，95%CI（0.95，1.10），P=0.53]（因文獻[25]僅對治療后進行隨訪的革蘭氏陽性菌感染患者進行了療效判斷;文獻[32]中兩組均有患者在治療結(jié)束前死亡或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)而終止治療，故兩者的患者例數(shù)與表1不同）。

2.3.4 用藥時間 10項研究[15，20-22，24-25，31-34]報道了用藥時間，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.07，I 2=44%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的用藥時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.50，95%CI（-1.40，0.39），P=0.27][因文獻[15]為根據(jù)萬古霉素給藥的臨床適應(yīng)證（革蘭氏陽性菌菌血癥、未確診革蘭氏陽性菌菌血癥的膿毒癥或肺炎）對患者進行亞組分析，此處兩組例數(shù)為各亞組患者例數(shù)之和，故兩組患者例數(shù)與表1不同]。

2.3.5 腎毒性發(fā)生率 14項研究[15-16，19-23，27-30，32-34]報道了腎毒性發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.78，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的腎毒性發(fā)生率顯著低于對照組[RR=0.56，95%CI（0.45，0.70），P<0.000 01]（因文獻[20]中試驗組有51例、對照組有48例分別于治療前后測定了血清肌酐水平;文獻[27]中排除了在使用萬古霉素前已經(jīng)開始腎替代治療的患者，故兩者的患者例數(shù)與表1不同）。

2.3.6 病死率 7項研究[15-16，22，24-25，30，33]報道了病死率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.38，I 2=6%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.03，95%CI（0.78，1.35），P=0.83]（因文獻[25]中有患者轉(zhuǎn)院治療，未能進行隨訪，故兩組患者例數(shù)與表1不同）。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以研究較多的主要療效指標(biāo)目標(biāo)濃度達標(biāo)率為對象繪制倒漏斗圖，結(jié)果見圖10。由圖10可見，除有兩個研究散點在倒漏斗線上外，其余各研究散點均在倒漏斗圖范圍內(nèi)，左右兩邊基本對稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

萬古霉素在臨床應(yīng)用廣泛，對革蘭氏陽性菌有強大的殺滅作用，尤其對MRSA、MRSE、腸球菌等所致的嚴(yán)重感染的治療效果較好[2]。該藥主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、損傷細(xì)菌細(xì)胞膜，抑制細(xì)菌 RNA 合成而發(fā)揮抗菌作用[1]。萬古霉素常見的給藥方式包括IIV和CIV，且輸注速度不宜過快，輸注速度過快是發(fā)生紅人綜合征的主要原因，臨床使用時建議每克萬古霉素至少需加入溶劑200 mL ，滴注時間不少于1 h，或最大滴速不高于 10 mg/L[35]。萬古霉素治療窗窄，血藥濃度過低無法達到治療效果且易導(dǎo)致耐藥，血藥濃度過高則易引起耳腎毒性[36]。因此，臨床應(yīng)用時需注意控制輸注速度，加強血藥濃度監(jiān)測，以保障安全合理用藥。

AUC/MIC≥400是預(yù)測萬古霉素臨床療效的最佳指標(biāo)，但因其實際操作復(fù)雜，故臨床將谷濃度作為AUC/MIC≥400的替代指標(biāo)[5-6]。但有研究認(rèn)為，谷濃度與AUC的相關(guān)性不高，15～20 mg/L的谷濃度不能作為AUC/MIC≥400的替代指標(biāo)[37]。因此，通過監(jiān)測AUC來調(diào)整萬古霉素的給藥方案更為可靠。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者目標(biāo)濃度達標(biāo)率和AUC/MIC≥400達標(biāo)率均顯著高于對照組。這提示，萬古霉素CIV更易達到療效靶值。但由于兩組患者的目標(biāo)濃度達標(biāo)指標(biāo)不統(tǒng)一（對照組為穩(wěn)態(tài)谷濃度，試驗組為穩(wěn)態(tài)坪濃度），使得結(jié)果有一定的偏倚，而AUC/MIC≥400達標(biāo)率更能準(zhǔn)確反映兩種輸注方式的差別。本研究中，兩組患者的治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其原因可能與抗感染治療效果除與抗菌藥物的使用情況（給藥途徑、用量、頻次、用藥時機等）有關(guān)外，還有可能會受到患者機體狀況、疾病嚴(yán)重程度、蛋白支持情況、水電解質(zhì)酸堿平衡的維持和其他對癥治療等因素的影響[38]。

有研究表明，萬古霉素的腎毒性與AUC或谷濃度有關(guān)[39-40]。由于萬古霉素個體差異較大，因此使用時需調(diào)整劑量，CIV能準(zhǔn)確快速地調(diào)節(jié)萬古霉素的AUC或濃度至目標(biāo)范圍，降低腎毒性的發(fā)生風(fēng)險[3]?？梢姡瑢τ谀I功能不全、老年人、新生兒等患者，在使用萬古霉素治療時，可采用CIV，同時監(jiān)測其血藥濃度、腎功能，以減少腎毒性的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者腎毒性發(fā)生率顯著低于對照組。這提示，萬古霉素CIV時所致腎毒性的發(fā)生率較低。

本研究中，兩組患者的用藥時間和病死率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?；颊哂盟帟r間長短和死亡的影響因素復(fù)雜，與其生理狀況、疾病嚴(yán)重程度、感染及部位等有關(guān)[38，41]。由于本研究中僅有一項研究明確患者為感染導(dǎo)致的死亡[33]，其余研究均未詳細(xì)說明死亡原因，因此萬古霉素輸注方式與用藥時間和病死率的相關(guān)性尚需設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量研究進一步驗證。發(fā)表偏倚結(jié)果顯示，以目標(biāo)濃度達標(biāo)率為指標(biāo)時，本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，但因納入研究有限，該結(jié)論還需更多研究進一步驗證;以腎毒性發(fā)生率為指標(biāo)時，本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大，雖然本研究嚴(yán)格按檢索策略收集文獻，但仍可能有少量已發(fā)表的文獻、灰色文獻等缺失，而導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生。

綜上所述，萬古霉素CIV能提高目標(biāo)濃度達標(biāo)率和AUC/MIC≥400達標(biāo)率，降低患者腎毒性發(fā)生率，但不能提高治療有效率。由于發(fā)表偏倚分析結(jié)果不一致，故上述結(jié)論需謹(jǐn)慎解讀。本研究的局限性為：（1）萬古霉素谷濃度的采集應(yīng)在第5劑給藥前30 min，而本文納入的研究均未詳細(xì)描述或采樣時間不準(zhǔn)確，可能存在測量偏倚;（2）本研究對兩種輸注方式無法實施盲法，可能導(dǎo)致實施偏倚;（3）本文未限制納入的研究人群及用藥方案，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚;（4）納入研究多為隊列研究，僅少數(shù)為RCT，研究質(zhì)量不高;（5）少數(shù)研究間可比性不佳，存在混雜因素干擾（如年齡、體質(zhì)量等），可能導(dǎo)致研究結(jié)果間出現(xiàn)異質(zhì)性。故此結(jié)論仍有待更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進一步證實。

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（收稿日期：2020-05-26 修回日期：2020-09-19）

（編輯：陳 宏）