李金根，馬立永，張立晶

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院心血管一科，北京 100700)

最新調(diào)查顯示，以140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)為界線劃分，2015年全球約有11.3億高血壓患者[1]，全球成人高血壓患病率為30%～45%[2]。隨著全球人口老齡化及人們生活方式的改變，高血壓的患病率仍呈升高趨勢(shì)，預(yù)計(jì)至2025年全球?qū)⒂?5億高血壓患者[3]。收縮壓每升高20 mmHg或舒張壓每升高10 mmHg，心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將倍增[4]。大型薈萃分析顯示，使用降壓藥物使收縮壓每降低10 mmHg或舒張壓每降低5 mmHg，主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低20%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低10%～15%[5-6]。2015年SPRINT研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)降壓相比(收縮壓<140 mmHg)，強(qiáng)化降壓(<120 mmHg)可進(jìn)一步降低不良心血管事件發(fā)生率和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此，2017年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(American College of Cardiology,ACC)[8]將高血壓定義為≥130/80 mmHg，將降壓目標(biāo)值統(tǒng)一確定為<130/80 mmHg，也因此引發(fā)了全球關(guān)于高血壓的定義和降壓治療目標(biāo)值的爭(zhēng)議，以及對(duì)于舒張壓與心血管事件及全因死亡關(guān)系的重新審視。隨后，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)/歐洲高血壓協(xié)會(huì)(European Society of Hypertension,ESH)[9]、中國(guó)高血壓聯(lián)盟[10]相繼頒布了新版高血壓指南，三大指南在高血壓的定義、不同人群的治療目標(biāo)值及舒張壓最佳目標(biāo)值方面存在分歧?，F(xiàn)結(jié)合美國(guó)、歐洲及中國(guó)最新指南及最新研究證據(jù)對(duì)上述熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行分析，以期為廣大臨床醫(yī)師提供參考。

1 高血壓新定義

在2017年AHA年會(huì)上，AHA/ACC指南正式公布，這是該指南14年來(lái)首次更新。指南重新定義了高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，摒棄了高血壓前期這一定義，將高血壓定義為≥130/80 mmHg，其中130～139/80～89 mmHg被定義為高血壓1期，≥140/90 mmHg被定義為高血壓2期，180/120 mmHg以上被定義嚴(yán)重高血壓[8]。而2018 ESC/ESH指南[9]及2018中國(guó)高血壓指南[10]仍繼續(xù)沿用既往標(biāo)準(zhǔn)將高血壓定義為≥140/90 mmHg(表1)。2018中國(guó)高血壓指南則將啟動(dòng)藥物治療的時(shí)機(jī)定為改善生活方式的基礎(chǔ)上，血壓≥140/90 mmHg[10]。

重新劃分高血壓的界值具有重要的臨床意義。如果以≥130/80 mmHg界定高血壓，全球?qū)⒅辽儆?8億高血壓患者，美國(guó)成人高血壓的患病率將從32%上升至46%，意味著將有額外3 100萬(wàn)人被診斷為高血壓[11]，而我國(guó)的形勢(shì)更為嚴(yán)峻，高血壓的患病率將從25%增加至50%，意味著每?jī)蓚€(gè)人中就有一個(gè)高血壓患者[12]。

雖然降低高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)可以讓更多高血壓患者得到早期監(jiān)測(cè)和管理，更早地減少可能的靶器官損害，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，可能有助于進(jìn)一步預(yù)防心腦血管并發(fā)癥。但將血壓≥130/80 mmHg定義為高血壓，存在著不進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估便啟動(dòng)藥物治療的可能，增加了過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)，不僅浪費(fèi)有限的醫(yī)療資源，也會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，將高血壓定義為≥140/90 mmHg，并提出正常高值血壓更為合理。

2 降壓治療目標(biāo)值的探討

2.1不同指南對(duì)降壓目標(biāo)值的界定 2017 AHA/ACC指南將降壓目標(biāo)值統(tǒng)一規(guī)定為<130/80 mmHg，包括合并糖尿病、冠心病、心力衰竭、腎臟病等合并癥及年齡≥65歲的老年高血壓患者[8]。2018 ESC/ESH指南則推薦所有患者的首要降壓目標(biāo)為<140/90 mmHg，包括老年人，如果可耐受，大部分患者的血壓則可降至更低水平。另外，2018 ESC/ESH指南還規(guī)定了降壓目標(biāo)值的下限，對(duì)于年齡<65歲的患者，建議其血壓控制在120～130 mmHg，對(duì)于年齡≥65歲的人群，其血壓應(yīng)控制在130～140 mmHg[9]。與2018 ESC/ESH指南相似，2018中國(guó)高血壓指南建議一般患者血壓目標(biāo)需控制在140/90 mmHg以下，在可耐受的情況下，合并糖尿病、蛋白尿等高風(fēng)險(xiǎn)患者的血壓可進(jìn)一步控制在130/80 mmHg以下[10]。

2.2舒張壓與心血管事件及全因死亡風(fēng)險(xiǎn) 2018 ESC/ESH還確定了最佳舒張壓區(qū)間，指出所有人群的最佳舒張壓水平為70～80 mmHg。19世紀(jì)60年代，學(xué)者們普遍認(rèn)為只有舒張壓才會(huì)影響臨床結(jié)局，然而Framingham心臟研究和其他一些研究表明收縮壓才是心血管事件更重要的預(yù)測(cè)因子[13]，2018年AHA公布的心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具也并沒(méi)有將舒張壓納入。然而近年越來(lái)越多的研究表明，舒張壓與心血管事件或全因死亡密切相關(guān)，過(guò)高或過(guò)低的舒張壓均可增加心血管事件或全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[14-17]。

表1 不同指南對(duì)高血壓的定義及分級(jí)

如2019年一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)130萬(wàn)門(mén)診患者8年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，舒張壓同收縮壓一樣均為心肌梗死、腦卒中等心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，舒張壓與心血管事件之間存在J型曲線關(guān)系[14]。該研究納入的人群為普通門(mén)診人群，其冠心病、慢性腎臟病等患病率較低，心血管風(fēng)險(xiǎn)也較低，在冠心病或慢性腎臟病等人群中這種J型曲線關(guān)系可能更為明顯。另外，該研究指出這種J型曲線在校正年齡和其他危險(xiǎn)因素后變得平緩，原因可能為該研究的主要結(jié)局為心肌梗死和腦卒中，而J型曲線關(guān)系之爭(zhēng)起源于舒張壓與心肌梗死所致的死亡之間的關(guān)系[18]。既往研究證實(shí)，腦卒中與血壓之間并不存在J型曲線關(guān)系，將腦卒中加入主要結(jié)局可能削弱了這種關(guān)系[19]。

因此，舒張壓對(duì)心血管事件的影響不應(yīng)被忽略。從病理生理層面分析，由于冠狀動(dòng)脈主要在舒張期灌注，過(guò)低的舒張壓可能不利于冠狀動(dòng)脈的灌注，尋找最佳的舒張壓水平成為高血壓研究中亟待解決的問(wèn)題。最早報(bào)道舒張壓與心血管事件J型曲線關(guān)系的研究指出，當(dāng)舒張壓為85～90 mmHg時(shí)心肌梗死所致死亡風(fēng)險(xiǎn)最低[18]，F(xiàn)ramingham研究認(rèn)為最佳血壓為75～79 mmHg[20]；另一項(xiàng)研究探索了收縮壓在120～140 mmHg時(shí)最佳的舒張壓水平，將收縮壓為120～140 mmHg的16 099例患有心血管疾病或心血管高危人群按舒張壓水平劃分為<70 mmHg、70～<80 mmHg、80～<90 mmHg、≥90 mmHg四個(gè)區(qū)間，發(fā)現(xiàn)舒張壓水平為70～80 mmHg時(shí)心血管風(fēng)險(xiǎn)最低[21]。B?hm等[21]研究發(fā)現(xiàn)舒張壓<70 mmHg時(shí)，心血管死亡、心肌梗死、腦卒中及因心力衰竭入院復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加，舒張壓控制在75 mmHg時(shí)，心血管風(fēng)險(xiǎn)最低；Lip等[17]通過(guò)對(duì)10 355例高血壓患者30年隨訪數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，與80～89.9 mmHg相比，收縮壓低于80 mmHg或高于100 mmHg時(shí)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；另一項(xiàng)研究采用限制性立方樣條方法對(duì)SPRINT試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了二次分析，同樣發(fā)現(xiàn)舒張壓與心血管事件并不呈線性關(guān)系，舒張壓<55 mmHg時(shí)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)將增加[22]。

由上可見(jiàn)，舒張壓與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，且存在J型曲線關(guān)系，但對(duì)于具體的界值仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究確定。

2.3一般人群收縮壓降壓目標(biāo)值的探討 2017 AHA/ACC指南中降壓目標(biāo)值的確定主要依據(jù)為SPRINT研究[7]，該研究納入了來(lái)自全球102個(gè)中心的年齡≥50歲、基線血壓≥130 mmHg且至少包括一項(xiàng)其他心血管疾病危險(xiǎn)因素的9 361例初治或經(jīng)治高血壓患者，采用隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放式設(shè)計(jì)，比較了強(qiáng)化降壓(收縮壓治療控制標(biāo)準(zhǔn)<120 mmHg)和標(biāo)準(zhǔn)降壓(收縮壓治療控制標(biāo)準(zhǔn)<140 mmHg)對(duì)不良心血管事件的影響，研究在隨訪3.26年時(shí)因強(qiáng)化降壓組主要不良心血管事件及全因死亡率均顯著低于標(biāo)準(zhǔn)組而提前終止了試驗(yàn)，試驗(yàn)期間，強(qiáng)化降壓組的平均血壓為121.5 mmHg，標(biāo)準(zhǔn)組的平均血壓為134.6 mmHg。結(jié)果顯示，強(qiáng)化降壓使主要不良心血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了25%，全因死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了27%。

但需要注意的是，SPRINT研究本身存在著較多爭(zhēng)議。①?gòu)?qiáng)化降壓的絕對(duì)獲益程度有限，在SPRINT試驗(yàn)中強(qiáng)化降壓組主要不良心血管事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅降低了0.54%，需要治療的人數(shù)為185例，全因死亡的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅降低了0.37%，需要治療人數(shù)為270例，意味著為避免1例主要不良心血管事件需要對(duì)185例患者進(jìn)行1年的強(qiáng)化降壓治療，對(duì)270例患者進(jìn)行強(qiáng)化降壓治療1年以避免1例全因死亡[23]。②強(qiáng)化降壓組不良事件(如低血壓、暈厥、離子紊亂、急性腎衰竭或損傷)的發(fā)生率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)組。一項(xiàng)薈萃分析顯示，因不良反應(yīng)而永久放棄藥物治療的患者例數(shù)隨著目標(biāo)值的降低而顯著增加，其絕對(duì)數(shù)量顯著高于血壓降低所帶來(lái)的心血管事件的減少例數(shù)[24]。因此，過(guò)低的降壓目標(biāo)值所帶來(lái)的心血管獲益可能會(huì)被降低的服藥依從性所抵消。③SPRINT研究中血壓的測(cè)量較為嚴(yán)格，所測(cè)得血壓可能較臨床實(shí)際中的血壓偏低。SPRINT研究采用自動(dòng)測(cè)量方式，患者休息5 min后，每隔1分鐘自動(dòng)測(cè)量一次血壓，共測(cè)量3次，取平均值，以避免“白大衣”高血壓。但在臨床實(shí)踐中測(cè)量的收縮壓一般較SPRINT研究測(cè)得的血壓高10～15 mmHg[25]，因此，SPRINT研究中強(qiáng)化降壓組最終取得的血壓應(yīng)與臨床實(shí)際中的130～140 mmHg相當(dāng)。另外，SPRINT研究排除了合并糖尿病和腦卒中病史的患者，且納入的患者年齡均>50歲，其結(jié)果的推廣性受到一定限制。④降壓治療的心血管獲益，可能不僅由于血壓的降低，也可能是藥物本身的心血管保護(hù)作用。如HOPE研究[26]比較了雷米普利與安慰劑對(duì)心肌梗死、腦卒中及心血管死亡的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷米普利使心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了20%，心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了26%，腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低了32%，在糖尿病人群中這種獲益更為明顯，但雷米普利僅使血壓降低了3～4/1～2 mmHg。因此，HOPE的研究者認(rèn)為試驗(yàn)中不良心血管事件的降低主要是由于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(lèi)的心血管保護(hù)作用[26]。在SPRINT研究[7]中，強(qiáng)化降壓組和標(biāo)準(zhǔn)組降壓藥物的數(shù)量分別為2.8和1.8，降壓方案是由研究者根據(jù)患者的病情自由制訂的，因此，強(qiáng)化降壓組的心血管獲益可能也包含了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑等藥物自身的心血管保護(hù)作用。另外，一項(xiàng)納入74項(xiàng)研究共306 273例患者的薈萃分析顯示，降壓治療的獲益與基線血壓水平相關(guān)，當(dāng)收縮壓<140 mmHg時(shí)，降壓治療并不能帶來(lái)心血管獲益[27]。

此外，前文提及舒張壓與心血管風(fēng)險(xiǎn)存在J型曲線關(guān)系，而舒張壓水平會(huì)隨著收縮壓水平的降低而降低，強(qiáng)化降低收縮壓可導(dǎo)致舒張壓水平過(guò)低而增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而抵消收縮壓降低所帶來(lái)的心血管獲益。

綜上，將一般人群收縮壓的降壓目標(biāo)值設(shè)定為<140 mmHg，并根據(jù)不同人群個(gè)體化治療更加符合循證原則和臨床實(shí)際。

2.4老年高血壓患者降壓目標(biāo)值的探討 隨著全球人口老齡化的加劇，老年高血壓的防治受到越來(lái)越多的關(guān)注。三大指南對(duì)老年高血壓降壓目標(biāo)值的界定不同。2017 AHA/ACC指南[8]最為積極，將年齡>65歲人群的目標(biāo)值同<65歲人群一樣設(shè)為<130/80 mmHg，2018 ESC/ESH指南[9]則將年齡≥65歲的人群的目標(biāo)血壓設(shè)為130～140/70～80 mmHg，我國(guó)高血壓指南更為寬松，將年齡≥65歲的患者的降壓目標(biāo)值設(shè)為<140/90 mmHg，年齡≥80歲的患者則設(shè)為<150/90 mmHg[10,28]。2017 AHA/ACC指南對(duì)老年高血壓目標(biāo)值的界定主要依據(jù)是SPRINT老年亞組研究，該亞組研究對(duì)SPRINT研究中年齡≥75歲的高血壓患者進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降壓(<120 mmHg)在老年人群中同樣帶來(lái)了心血管獲益，且強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。但需要注意的是，SPRINT研究中老年亞組存在較高的選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)，納入的老年患者相對(duì)健康，無(wú)糖尿病及腦卒中病史，與臨床實(shí)際中老年人常合并糖尿病、腦卒中、慢性腎臟病等多種疾病情況不符。而另一項(xiàng)納入人群更符合臨床實(shí)際的老年(65～85歲)降壓研究發(fā)現(xiàn)，將收縮壓降至140 mmHg以下和控制在140～160 mmHg對(duì)心血管事件和腎功能并無(wú)顯著影響，但<140 mmHg組有54例患者死亡，而140～160 mmHg組有42例死亡，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也足以引起重視[30]。HYVET研究對(duì)80歲以上收縮壓>160 mmHg的老年高血壓患者進(jìn)行降壓治療仍帶來(lái)心血管獲益，但HYVET研究的降壓目標(biāo)為150/80 mmHg，且試驗(yàn)組最終的平均收縮壓為143/77 mmHg左右[31]。目前并無(wú)以老年人群為研究對(duì)象、130/80 mmHg為降壓目標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。因此，將老年高血壓患者的降壓目標(biāo)值同樣界定為<130/80 mmHg無(wú)循證證據(jù)支持。老年高血壓以單純收縮壓高為主，舒張壓多正?；蚱?，將收縮壓降至130 mmHg以下時(shí)，舒張壓水平可能更低，可能增加不良心血管事件和慢性腎臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32-33]。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，將年齡≥65歲的老年高血壓患者的降壓目標(biāo)值設(shè)為<140/90 mmHg，年齡≥80歲的患者設(shè)為<150/90 mmHg可能更為合理。

3 β受體阻滯劑作為一線降壓藥的探討

繼2006年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所頒布的指南[34]在世界范圍內(nèi)首次將β受體阻滯劑踢出一線降壓藥后，2017 AHA/ACC指南也將β受體阻滯劑從一線降壓藥物剔除，其主要依據(jù)LIFE研究，該研究將9 193例55～80歲、血壓為160～200/95～115 mmHg且合并左心室肥厚的高血壓患者隨機(jī)分為氯沙坦組和β受體阻滯劑阿替洛爾組，研究的主要結(jié)局為心血管病死亡、心肌梗死、腦卒中，平均隨訪4.8年后兩組血壓降低水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但阿替洛爾組主要結(jié)局發(fā)生率高于氯沙坦組[35]。然而，LIFE研究?jī)H表明阿替洛爾降低心血管事件發(fā)生率的作用不及氯沙坦，但大量證據(jù)表明，與安慰劑相比，β受體阻滯劑仍可顯著減少高血壓患者急性心肌梗死、腦卒中等不良心血管事件[36-38]。另有研究表明，β受體阻滯劑僅在減少腦卒中事件方面略差，在降低其他主要不良心血管事件發(fā)生率方面與其他降壓藥物相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[39]。此外，β受體阻滯劑異質(zhì)性較大，不同β受體阻滯劑之間心血管獲益證據(jù)并不一致，不能相互替代[9]。如一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)阿替洛爾降低老年高血壓患者腦卒中事件的作用不及其他類(lèi)型降壓藥，但非阿替洛爾的β受體阻滯劑降低腦卒中及其他心血管事件發(fā)生率的作用與其他類(lèi)型降壓藥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40]；奈比洛爾并沒(méi)有β受體阻滯劑這類(lèi)藥物共有的引發(fā)新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，對(duì)性功能的影響也較小[41-42]。因此，2018 ESC/ESH指南及中國(guó)高血壓均不認(rèn)可2017 AHA/ACC指南，繼續(xù)將β受體阻滯劑列為一線降壓藥物，指出對(duì)于無(wú)禁忌證的患者仍可選擇β受體阻滯劑，對(duì)于合并心率增快、冠心病、心絞痛、既往心肌梗死病史、心力衰竭等情況的患者可作為首選。綜合目前證據(jù)，β受體阻滯劑仍可改善高血壓患者的預(yù)后，且新一代β受體阻滯劑對(duì)于改善高血壓患者預(yù)后的作用可能優(yōu)于阿替洛爾，應(yīng)將其作為高血壓的一線治療藥物。

4 小 結(jié)

高血壓的定義、一般人群及老年人群的降壓目標(biāo)值及最佳舒張壓水平、β受體阻滯劑是否仍可作為一線降壓藥等問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議，新頒布的三大指南對(duì)這些問(wèn)題的推薦亦不相同。綜合目前證據(jù)，認(rèn)為應(yīng)將高血壓定義為>140/90 mmHg而非>130/80 mmHg，并將一般人群的降壓目標(biāo)值設(shè)定為<140/90 mmHg，可防止可能存在的過(guò)度治療及其所產(chǎn)生的不良反應(yīng)；而對(duì)于最佳舒張壓水平仍需要進(jìn)一步的研究確定；對(duì)老年人群進(jìn)行降壓治療時(shí)，降壓目標(biāo)值應(yīng)適當(dāng)放寬，我國(guó)的高血壓指南對(duì)于這部分人群降壓目標(biāo)值的制訂更為合理；β受體阻滯劑異質(zhì)性較大，阿替洛爾并不能代表所有尤其是新一代β受體阻滯劑，現(xiàn)有證據(jù)仍支持將β受體阻滯劑作為治療高血壓的一線藥物。