覃桂錦，夏成興，黑煒翔，楊宗盛，楊德林

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院泌尿外科二病區(qū)，云南 昆明）

0 引言

作為一種臨床常見的泌尿系統(tǒng)癌癥，前列腺癌惡性傾向極高，嚴重危害男性健康，為了改善患者的生存及預后，需要早期對該疾病進行診斷及治療。目前，臨床在對前列腺癌進行診斷時，采用的主要方法為PSA以及穿刺活檢。近年來研究又發(fā)現(xiàn)了許多新的腫瘤診斷標志物，如尿PCA3、TMPRSS2-ERG融合基因等，現(xiàn)對這些診斷標志物在前列腺穿刺活檢中的應用進展情況進行綜述。

1 前列腺特異性抗原（PSA）

PSA是一種絲氨酸蛋白酶，主要由前列腺腺管及腺泡上皮分泌，能夠?qū)е虑傲邢偕掀ぜ毎錾蚯傲邢偕掀ぱ琳掀茐牡囊蛩鼐梢鹧錚SA水平升高。PSA檢測陽性率比較好，而且操作簡便，是臨床診斷前列腺惡性腫瘤及其預后復發(fā)的一種最為常用的標志物，但PSA水平變化受多種因素影響，會造成血清PSA水平升高的情況包括前列腺炎、急性尿潴留、膀胱鏡檢查、DRE或按摩等，其他如年齡、前列腺體積也會對其造成一定的影響。當以血清PSA>4ng/ml為參考值時，臨床漏診率為25%；當PSA值位于臨床診斷灰區(qū)的4-10ng/ml時，僅有30%的患者被診斷為前列腺癌[1],此時若盲目地行診斷性前列腺穿刺活檢術(shù)會給70%患者帶來不必要的痛苦。因此，臨床上引入FPSA/TPSA、PSAD用以進一步提高診斷前列腺癌的敏感指標,研究證明FPSA/TPSA比值越小，越有較大的惡性可能。劉欣等[2]認為TPSA結(jié)合FPSA/TPSA<0.16，可以在保證檢測敏感性和特異性的前提下，使前列腺增生和前列腺癌的鑒別水平提升，讓一些TPSA升高的不明顯的患者不用急于進行前列腺穿刺活檢，在最大程度上降低患者的痛苦。謝贛生等[3]選擇非前列腺癌且年齡≥40歲的22055例患者進行體檢，發(fā)現(xiàn)0.18-1.00為我國男性FPSA/TPSA的正常范圍。但Kang等[4]指出，F(xiàn)PSA/TPSA值會受到前列腺體積的影響，患者的前列腺體積<40ml時的TPSA為4.0-10.0ng/ml，在前列腺癌與良性前列腺疾病的鑒別中，F(xiàn)PSA/TPSA測定具有非常重要的作用。但是在前列腺體積>40ml時，F(xiàn)PSA/TPSA比值在前列腺良、惡性疾病間沒有統(tǒng)計學差異，表明這時進行FPSA/TPSA比值的測定對于診斷前列腺癌沒有作用，可以適當將穿刺針數(shù)增加以提高陽性率。PSAD即血清總PSA值與前列腺體積比值，PSAD正常值<0.15，當PSA在正常高限或輕度增高時，可用PSAD來決定是否進行活檢或隨訪。

2 PCA3

PCA3是由Bussemakers 等在1999年借助基因展示技術(shù)發(fā)現(xiàn)的[5]，最開始以DD3（differential display code，3）命名，定位于常染色體的9q21-22，在前列腺上皮內(nèi)表達一種非編碼mRNA。PCA3具有前列腺組織特異性，PCA3 mRNA在前列腺癌細胞和轉(zhuǎn)移灶中均呈特異性高表達，在正常前列腺、BPH組織中不表達或低表達，而在心、肺、肝、腎等10多種人體組織及外周血淋巴細胞均未檢測到PCA3 mRNA表達，為目前已知的特異性診斷前列腺癌腫瘤標志物[6，7]。在臨床上，通過RT-PCR法對患者前列腺按摩后得到的尿液樣本進行檢測，并準確量化PCA3mRNA水平，可以對前列腺穿刺活檢結(jié)果進行有效預測，另外這種檢測方法不具有侵入性，因此臨床應用價值較高[8]。有研究還表明，PCA3mRNA的水平會隨著前列腺癌病情的加重呈現(xiàn)出升高的趨勢，表明在前列腺癌病例分級的確定上PCA3可能有潛在的作用[9]。而關(guān)于選取PCA3的最佳截斷值作為穿刺指征還有爭議，如果選擇較低的PCA3截斷值，在使診斷前列腺癌的敏感性提高的同時，會使診斷的特異性下降，而且不會使總的診斷準確性提升[10，11]。相反，另外有些學者認為截斷值高，那么特異性也更高，能夠?qū)⒁恍┎槐匾拇┐瘫苊?，但會相應提高侵襲性前列腺癌漏診率[12]。Crawford等[13]研究分析發(fā)現(xiàn)，當PCA3評分10作為最佳截斷值，其敏感性為86.5%，特異性為36.6%，陽性預測值為49.6%，陰性預測值為79%；Merdan等[14]發(fā)現(xiàn)，如果患者初次進行前列腺穿刺活檢呈陰性，當PCA3取值20時,能夠使將近一半的患者避免再次進行穿刺活檢；Roobol等[15]發(fā)現(xiàn)，當PCA3評分35是最佳截斷值，其敏感性為68.0%，特異性為55.7%，陽性預測值為48.5%，陰性預測值為81.4%?？傊?，在診斷可疑前列腺癌患者時，PCA3檢測的效果更好，應用價值更高，而尿液檢測PCA3不具有侵入性，使患者診療的依從性有效提升。由此可以看出，PCA3是對指導是否進行前列腺穿刺活檢較好的腫瘤標志物。

3 TMPRSS2-ERG 融合基因

Tomlins等[16]于2005年采用熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)方法所證實，在前列腺癌中會出現(xiàn)跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane serine protease 2，TMPRSS2)基因和成紅細胞病毒E26致癌物(er ythroblastosisvirus E26 oncogen，ERG)基因的融合現(xiàn)象，形成TMPRSS2-ERG(T-E)融合基因。該基因有大約50%的發(fā)生率，具有前列腺癌特異性且出現(xiàn)在腫瘤發(fā)生早期，在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用, 可參與調(diào)節(jié)細胞增生、分化、凋亡以及血管生成等多個過程。T-E具有較高的前列腺癌特異性，在肺癌、腎癌、膀胱癌等腫瘤中都沒有檢測出，該基因也不會在正常前列腺上皮細胞中出現(xiàn)，但是能夠在各種病理類型的前列腺癌及其癌前病變中檢測出來，所以T-E檢測可以作為前列腺癌鑒別診斷的特異性指標[17]，在前列腺癌患者的尿液中能夠檢測到該基因，研究表明，TMPRSS2-ERG融合基因作為單一標記物應用時，診斷前列腺癌的特異性較高，但是具有較低的敏感性。Sanguedolce等[18]在對前列腺癌進行診斷時，聯(lián)合檢測血PSA、尿PCA3及TMPRSS2-ERG，最終達到80%的診斷靈敏度，90%的特異度。Selin等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用尿液TMPRSS2-ERG評分（尿液TMPRSS2-ERG與PSAmRNA的比值）能夠使不必要的重復穿刺減少64.7%。說明T-E對指導前列腺穿刺活檢有一定的指導作用。

4 小結(jié)

總之，PSA的數(shù)值判斷及經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢仍是作為PCa診斷應用最廣泛的方法，即使臨床上引用了FPSA/TPSA、PSAD等數(shù)值，PSA作為前列腺的早期診斷，敏感性仍有所不足，而對尿PCA3及T-E的研究提高了對PCa診斷的特異性和敏感性，具有非常重要的臨床意義。隨著人們對新的前列腺腫瘤標志物的研究，制定一套標準化、規(guī)范化、個體化的操作方案，避免更多不必要的穿刺及減少漏診率，將極大提高PCa早期診斷能力及減輕廣大患者不必要的痛苦。