楊逸成 熊長明

中國醫(yī)學科學院，北京協(xié)和醫(yī)學院阜外醫(yī)院（北京100037）

1 新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）和新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）

SARS-CoV-2 屬于套式病毒目冠狀病毒亞科β冠狀病毒屬，與SARS-CoV 同為SARS 相關冠狀病毒種，但兩者分類呈平行關系，分類于不同簇［1-3］。大多冠狀病毒感染人類引起的癥狀較輕，截至目前，高致病性冠狀病毒包括SARSCoV、MERS-CoV 和SARS-CoV-2 這3 種［4］。

SARS-CoV-2 感染常引起發(fā)熱、咳嗽、乏力和肌肉酸痛等呼吸道癥狀和全身癥狀，嚴重者可以引起急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒性休克、凝血功能障礙和多器官功能障礙。與SARS-CoV 感染相比，SARS-CoV-2 感染存在以下幾點不同之處：（1）高傳染性，據(jù)中國國家疾控中心團隊基于425例患者流行病學數(shù)據(jù)，分析新冠肺炎基本傳染數(shù)R0為2.2，更有研究預測SARS-CoV-2 的R0值達到3.28［5］。YANG 等［6］納入9 000 例患者后預測R0為3.77，傳染性明顯超過SARS-CoV。受病例數(shù)據(jù)不確定性和可變性的影響，研究結(jié)果不相一致，但結(jié)合當前流行病學研究分析，SARS-CoV-2 傳播能力強，且傳播范圍比SARS-CoV 廣。截至2020年4月3日，全球206 個國家出現(xiàn)SARS-CoV-2 感染病例，累計確診超過100 萬例；（2）病死率低，中國疾病預防控制中心報道COVID-19 粗病死率為2.3%，病死密度為0.015/10 人/d［7］；（3）傳播途徑多樣，包括飛沫傳播、接觸傳播、氣溶膠傳播等途徑，是否能經(jīng)消化道傳播、母嬰垂直傳播尚需進一步研究；（4）潛伏期多為1～14 d，也有潛伏期長達24 d 的個例，COVID-19 患者在潛伏期內(nèi)也具有傳染性。全人群普遍易感，77.8%的COVID-19 患者年齡在30～69 歲之間，其中50～60 歲年齡段的比例最高［7］。COVID-19 以低熱為主，甚至無體溫升高，也有患者以心悸、胸悶等心血管系統(tǒng)癥狀以及嘔吐、腹瀉等消化道癥狀為首發(fā)［8］；（5）感染患者常合并基礎疾病，SARS-CoV-2 還易造成呼吸系統(tǒng)以外的心肌損傷和腎臟損傷等。

2 SARS-CoV-2 與心血管疾病

多項流行病學研究提示，COVID-19 患者中常合并基礎疾病，其中以高血壓、冠心病多見，此外合并心血管疾病的患者中病情較重，死亡風險上升，提示SARS-CoV-2 更易感染患有心血管疾病的患者，以及該病毒感染會加重對心血管系統(tǒng)的損害。

在COVID-19 確診患者中常合并有基礎疾病，以心血管疾病多見。一項薈萃分析納入6 項流行病學研究共1 527 例確診患者，指出COVID-19 患者中最常見的心血管合并癥是高血壓（17.1%，95%CI：9.9%～24.4%）和心腦血管疾?。?6.4%，95%CI：6.6%～26.1%）［9］。HUANG 等［10］納入41例患者資料，指出32%的確診患者合并基礎疾病，其中15%患者合并心血管疾病，15%患者合并高血壓；WANG 等［11］分析的138 例COVID-19 患者中14.5%合并心血管疾病，31.2%患者合并高血壓；鐘南山等［8］涵蓋552 家醫(yī)院1 009 例患者的研究分析得出合并高血壓的COVID-19 患者占14.9%，合并冠心病的比例為2.5%。由于納入病例數(shù)不同以及選擇偏倚，上述流行病學研究報道結(jié)果不完全一致。另一方面，合并心血管疾病的患者病情重，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室（ICU）的比例上升［11］。研究分析COVID-19 患者的基本情況發(fā)現(xiàn)重癥患者中合并有高血壓（23.7%vs.13.3%）和冠心?。?.8%vs.1.8%）的占比均較非重癥患者高，且兩組差異有統(tǒng)計學意義［8］。由中國疾病預防控制中心開展的流行病學研究總共納入72 314 例大樣本報道COVID-19 無合并癥患者粗病死率約為0.9%，而合并高血壓和心血管疾病患者的病死率分別上升至6%和10.5%［7］。合并心血管疾病的COVID-19 患者與無心血管疾病的患者相比是否存在人群特征如年齡、性別等方面的差異需要循證醫(yī)學證據(jù)和大樣本數(shù)據(jù)進行分析，從而有助于臨床醫(yī)生對患者病情的預判并進行更佳的干預決策。此外，7.3%的COVID-19 患者以心悸為初始癥狀［12］，因此對于以心血管系統(tǒng)癥狀就診的患者在臨床上仍需重視，并注意排查，減少漏診和誤診。

3 SARS-CoV-2 誘發(fā)心肌損傷

心肌損傷在COVID-19 患者中較為常見，與病情嚴重程度和院內(nèi)死亡風險明顯增加相關［12］。多項研究觀察到COVID 患者中存在心肌酶譜和心肌損傷標志物的異常。HUANG 等［10］報道33%患者伴隨CK 升高以及12%患者hs-cTnI 持續(xù)升高。WANG 等［11］統(tǒng)計138 例患者中10 例LDH 水平升高，出現(xiàn)急性心肌損傷；鐘南山等［8］則指出41%患者存在HDL 升高，13.7%患者CK 指標上升。另一方面，以上研究均指出心肌損傷標志物異常的患者與病情的嚴重程度相關，重癥患者中存在心肌損傷標志物異常的患者占22%～58.1%不等，遠遠高于在輕癥患者中的比例［13］。SHI 等［14］發(fā)現(xiàn)心臟損傷患者的心肌酶譜、肌鈣蛋白、C 反應蛋白和降鈣素原等水平明顯升高，且兩組差異有統(tǒng)計學意義。CHEN 等［15］納入99 例確診患者發(fā)現(xiàn)76%存在乳酸脫氫酶（LDH）升高（＞250 U/L）且13%患者CK 升高。CHEN 等［16］收集113 例COVID-19 死亡患者和161 例康復患者的臨床數(shù)據(jù)，得出死亡和康復患者的平均CK濃度（參考值范圍：≤190.0 U/L）分別為189.0 U/L和84.0 U/L；LDH（參考值范圍：135.0～225.0 U/L）為564.5 U/L 和268.0 U/L；高敏肌鈣蛋白I 為（參考值范圍：≤15.6 pg/mL）40.8 pg/mL 和3.3 pg/mL，組間均存在較大差異。以上結(jié)果提示心肌酶譜和心肌損傷標志物的升高很可能是COVID-19 患者不良預后的危險因素和預測指標。無心臟損傷的COVID-19患者與伴有心臟損傷者在年齡和輔助檢查結(jié)果等方面存在差異。SHI 等［14］根據(jù)是否存在心臟損傷將416 例COVID-19 確診患者分為兩組，組間患者性別比例無差異，但與無心臟損傷者相比，伴有心臟損傷的患者年齡大（74 歲vs.60 歲）且多存在高血壓等合并癥，常出現(xiàn)急性腎損傷（8.5%vs.0.3%）、凝血功能障礙（7.3%vs.1.8%）等并發(fā)癥；影像學檢查結(jié)果提示超過60%合并心臟損傷的患者表現(xiàn)為多發(fā)斑紋和毛玻璃樣混濁，而在無心臟損傷的患者中僅占4.5%。GUO 等［17］報道187 例COVID-19 患者中28%存在心肌損傷（肌鈣蛋白T 升高大于第99 個百分位數(shù)上限），該人群年齡大（71.4 歲vs.53.5 歲）但以男性患者多見，與SHI 等［14］的研究結(jié)果類似，存在心肌損傷的患者也常伴有合并癥以及C 反應蛋白、降鈣素原水平的顯著升高。以上研究結(jié)果提示臨床上對于存在心肌酶譜、肌鈣蛋白等指標異常和影像學提示毛玻璃樣混濁的老年患者（特別是男性患者）更應重視心臟損傷情況，進行最佳干預決策，改善預后。

有病理報告稱COVID-19 患者心臟組織中僅存在少量炎癥細胞浸潤，但心肌無其他實質(zhì)損傷［17］。鑒于此研究僅納入1 例病理結(jié)果，且該患者先前無相關心血管系統(tǒng)癥狀和心肌損傷標志物改變，尚不能得出SARS-CoV-2 不引起心臟損傷的結(jié)論。然而截至目前，也未有體外基礎研究直接證明SARS-CoV-2 對心肌細胞的損傷性。心肌酶譜和心肌損傷標志物的升高受許多因素影響，對于COVID-19 患者心肌酶譜和心肌損傷標志物的升高是由病毒感染還是膿毒性休克［18-19］、肝損傷或腎臟損傷等合并癥所引起尚需基礎研究和更多尸檢結(jié)果予以證實。

4 SARS-CoV-2 引起心血管損傷的可能機制

SARS-CoV-2 引起心肌損傷的具體機制尚未明確。SARS-CoV-2 與SARS-CoV 屬于同個病毒種，病毒結(jié)構(gòu)、生物學性狀、入侵細胞方式等存在諸多相似之處，借鑒SARS-CoV 的致病機制以及結(jié)合SARS-CoV-2 現(xiàn)有的研究成果，推測其致病機制可能如下。

4.1 病毒直接損傷作用SARS-CoV 的S 棘突蛋白通過與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體識別并結(jié)合，從而入侵肺泡細胞和支氣管上皮細胞，造成細胞脫落阻塞肺泡腔和氣道，引起呼吸窘迫綜合征［20］。WRAPP 等［21］通過重建SARS-CoV-2 的S 棘突蛋白并發(fā)現(xiàn)其與ACE2 之間的親和力較SARSCoV 增加了10～20 倍之多。由于心肌細胞中廣泛表達ACE2 受體，大量新型冠狀病毒可能直接與ACE2 結(jié)合后，入侵并直接損傷心肌細胞。此外，SARS-CoV-2 的生存和繁殖依賴于宿主細胞，大量病毒進入心肌細胞后，利用胞內(nèi)的原料、營養(yǎng)物質(zhì)和能量進行復制增殖，并不斷調(diào)節(jié)線粒體的產(chǎn)能提高病毒的自我復制能力。大量病毒感染加重心肌細胞的負擔，并導致心肌細胞內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)的破壞和功能異常，通過激活凋亡途徑等機制引起心肌細胞的損傷和死亡［22］。對于本身合并基礎疾病的患者，SARS-CoV-2 的感染更加重了心肌細胞的負擔，使其更易受到損傷。

4.2 ACE2 下調(diào)介導的心肌損傷ACE2 雖然是ACE 的同系物，但兩種酶的功能完全不同。ACE介導的ACE-AngⅡ-AT1 軸引起血管收縮、血壓上升和炎癥反應，而ACE2 介導的ACE2-Ang 1-7-Mas軸可拮抗以上效應［23］。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）作為一種炎癥因子調(diào)節(jié)蛋白，在介導心肌損傷中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，其水平升高促進NADPH氧化酶產(chǎn)生活性氧，介導心肌細胞的氧化應激損傷［24-25］，另一方面AngⅡ通過NADPH 氧化酶/P38 MAPK 途徑可誘導心肌細胞的凋亡。研究指出AngⅡ升高還可以通過介導胞內(nèi)鈣超載、心臟纖維化導致心肌的不可逆性損傷［26-27］。由于對AngⅡ具有負性靶向調(diào)節(jié)作用，ACE2 在心臟和腎臟等器官中表現(xiàn)出保護作用［28-30］。可能與SARSCoV 類似，心肌細胞受病毒感染后ACE2 表達減少，造成AngⅡ水平升高，可能通過以上機制造成心肌細胞損傷和凋亡。此外，病毒感染引起的ACE2迅速下調(diào)會激活ADAM-17/TACE 途徑導致腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放增加而引起心肌炎癥性損傷［31］。

4.3 免疫損傷和細胞因子風暴SARS-CoV-2 可能通過誘導細胞因子大量釋放造成細胞因子風暴，損傷心肌細胞。HUANG 等［10］的研究指出COVID-19 患者中促炎細胞因子包括IL-2、IL-7、L1B、IFN-γ、IP-10 和MCP1 等水平升高，激活Th1細胞，且細胞因子水平高低與疾病嚴重程度呈正相關，此外在患有心臟損傷的患者中，炎癥反應標志物如C 反應蛋白、降鈣素和白細胞計數(shù)等水平顯著升高；另一項研究納入123 例COVID-19 患者分析發(fā)現(xiàn)血漿IL-6 和IL-10 等細胞因子水平升高且細胞因子越高，病情越重，同時重癥患者中CD4+T 和CD8+T 細胞水平較低［32］。以上結(jié)果提示SARS-CoV-2 損傷或者致死的機制可能與細胞因子風暴導致的心肌凋亡和壞死相關［11］。

當前病理報告結(jié)果也提示嚴重的免疫損傷有可能是SARS-CoV-2 的致病機制。雖然COVID-19患者中常見外周血淋巴細胞下降，CD4+和CD8+細胞的數(shù)量大大減少，但病理免疫組化提示淋巴細胞功能可被激活。另一方面，COVID-19 患者中具有促炎效應的CCR4+CCR6+Th17 細胞增加以及存在含有高濃度細胞毒性顆粒的CD8+T 細胞，能部分解釋COVID-19 患者的免疫損傷［18］。SARS-CoV誘導的心肌炎癥主要由巨噬細胞和由此產(chǎn)生的趨化因子介導［31］，與SARS-CoV類似，COVID-19患者尸體解剖也發(fā)現(xiàn)心臟也有巨噬細胞浸潤，經(jīng)典激活性的巨噬細胞和替代激活性巨噬細胞之間的轉(zhuǎn)化可能在細胞因子風暴中扮演了重要的角色［32-33］?；罨木奘杉毎a(chǎn)生TNF-α 從而引起一系列的促炎因子釋放造成嚴重的心肌細胞損傷。值得注意的是，ACE2 下調(diào)也會導致TNF-α 的釋放，提示ACE2 可能與細胞因子風暴有關。

在重癥SARS 患者中，可以使用糖皮質(zhì)激素抑制炎性介質(zhì)的釋放，減輕細胞因子反應，在改善患者臨床癥狀中發(fā)揮重要的作用［34］。然而針對重癥COVID-19 患者，使用糖皮質(zhì)激素的臨床效果并不明顯，可能與SARS-CoV-2 感染誘導的是Th17/CD8過度活化且其對激素不夠敏感相關。在國家衛(wèi)生健康委員會頒布的第七版新型冠狀病毒肺炎診療方案中，對氧合指標進行性惡化，影像學進展迅速和機體炎癥反應過度激活狀態(tài)的患者仍保留短期使用糖皮質(zhì)激素的建議。

4.4 氧供需失衡肺部病理學提示SARS-CoV-2感染后以滲出性改變?yōu)橹?，導致患者出現(xiàn)低氧血癥。另一方面COVID-19 患者出現(xiàn)發(fā)熱等全身癥狀，需氧量增加，進一步加劇了氧供需間的失衡。

氧供不足導致的線粒體損傷和氧化應激是病毒感染引起心臟損傷的重要病理生理機制［35-36］，推測SARS-CoV-2 誘導的心肌損傷可能也與氧化應激有關。低氧狀態(tài)下線粒體結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)，抗氧化物質(zhì)生成減少而活性氧水平增加，誘導心肌損傷。此外研究發(fā)現(xiàn)低氧誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激后，通過激活PERK-ATF4-CHOP（蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶-轉(zhuǎn)錄激活子4-C/EBP 同源蛋白）途徑使促凋亡因子和凋亡基因的表達增加，從而誘導心肌細胞凋亡和心臟損傷［37］。目前仍需進一步的研究明確COVID-19 患者氧供需失衡誘導心肌損傷的機制。

5 總結(jié)

COVID-19 疫情的爆發(fā)嚴重威脅人類的健康。SARS-CoV-2 具有人傳人、多種傳播途徑等高傳染性特征；全人群普遍易感，總病死率較SARS 低，但重癥COVID-19 患者常因機體多個器官、系統(tǒng)受損導致救治更加困難。流行病學分析顯示COVID-19 感染患者常合并包括高血壓、冠心病等在內(nèi)的心血管疾病，并與病情嚴重程度相關。此外確診患者中常可見心肌酶譜和心肌損傷標志物的升高，SARS-CoV-2 很可能通過直接損傷、誘導炎癥反應和細胞因子風暴以及造成氧供-需失衡等機制誘發(fā)心肌損傷，具體分子機制仍有待于進一步研究。當然，臨床上心肌酶譜和心肌損傷標志物升高受許多因素的影響，僅依賴心肌損傷標志物的異常尚不能準確診斷心肌損傷，仍應結(jié)合心電圖、多普勒超聲、影像學等手段以綜合評估判斷。