衡陽(yáng)，林海

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺外科，新疆 烏魯木齊）

0 引言

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常見(jiàn)的類型，與PDAC相關(guān)的低生存率主要反映了以下事實(shí)：腫瘤進(jìn)展迅速，幾乎沒(méi)有特定癥狀，因此在大多數(shù)患者中診斷處于晚期，只有10-15%的患者有根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)[1]，包括胰十二指腸切除術(shù)，胰體尾切除術(shù)，以及擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃等。盡管伴隨手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，圍手術(shù)期的死亡率大幅下降，但是患者的遠(yuǎn)期生存期沒(méi)有一個(gè)顯著的突破。在過(guò)去的30年中，死亡率與發(fā)病率緊密匹配，導(dǎo)致死亡率的比率為0.98[2]。因此，迫切需要尋找胰腺癌的預(yù)后因素，促進(jìn)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及早期診斷。同時(shí)，對(duì)不良預(yù)后因素的正確定義有助于我們臨床指導(dǎo)胰腺癌患者的治療。本文章綜述了近年來(lái)胰腺癌相關(guān)預(yù)后因素的研究進(jìn)展。

1 外科因素

近幾十年來(lái)，胰腺癌患者術(shù)后的死亡率顯著改善，在大型醫(yī)療中心，死亡率不到5%[3]。影響胰腺癌患者預(yù)后的主要外科因素是腫瘤的大小及是否鄰近/遠(yuǎn)處的侵犯。在最新的AJCC第八版分期系統(tǒng)中，將胰腺癌的T分期定義修改為腫瘤的大小，這使得各階段患者可以被更好的分層。腫瘤越大，其預(yù)后越差。

1.1 手術(shù)切緣

根治性手術(shù)切除仍然是目前唯一可治愈的手術(shù)方式，R1切除率在最近的文獻(xiàn)中已表明為20%，但是病理檢查的發(fā)展使得R1切除率高達(dá)80%。Memon[4]等報(bào)道了27例胰腺癌患者，R1切除患者有22例，R1切除術(shù)的中位生存期顯著低于R0切除術(shù)的患者。同時(shí)，有研究顯示，R1切除患者的中位生存期OS為21.5個(gè)月，而R0切除的OS為27.8個(gè)月，此外，多變量分析顯示，較多手術(shù)失血量和較大的腫瘤尺寸是R1切除的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但是切緣狀態(tài)并不能獨(dú)立影響生存期。胰腺切除術(shù)后陽(yáng)性切緣被認(rèn)為是不良的預(yù)后因素[5]，有人認(rèn)為R1切緣是更具侵犯性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。另外，目前并沒(méi)有研究顯示這些切緣陽(yáng)性的胰腺癌患者是否必須采取積極的治療方式。

1.2 淋巴結(jié)狀況和淋巴結(jié)比率

在胰十二指腸切除術(shù)患者的預(yù)后分類中，淋巴結(jié)比率（LNR）可能比淋巴結(jié)數(shù)目（LN）狀態(tài)更加有用。最近的研究表明，LNR可能也是胰腺癌的重要預(yù)后因素[6]。在AJCC第八版分期系統(tǒng)中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被細(xì)分為N1和N2，這使得淋巴結(jié)的狀態(tài)愈發(fā)重要，但是由于只計(jì)算淋巴結(jié)陽(yáng)性的數(shù)目，這些陽(yáng)性淋巴結(jié)可能并非同組，因此在手術(shù)切除的患者中可能發(fā)生階段性遷移。因此，LNR被提出作為新的預(yù)后因素，以防止“階段性遷移”現(xiàn)象。研究顯示，LNR是存活率最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，評(píng)估LNR不僅對(duì)個(gè)體的預(yù)后預(yù)測(cè)有幫助，而且對(duì)肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后也有幫助。較高的LNR（＞0.2）與較差的生存率有關(guān)，危險(xiǎn)比隨比例上升[7-8]。因此，與陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目相比，LNR提供了更強(qiáng)大，更準(zhǔn)確的生存預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3 神經(jīng)和血管浸潤(rùn)

胰腺癌易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，包括血管和神經(jīng)的侵犯，其與胰腺癌喪失手術(shù)機(jī)會(huì)及不良預(yù)后有關(guān)。在無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下，是否血管侵犯是評(píng)估胰腺癌可切除性的一個(gè)重要因素。之前Chatterjee等[9]的研究已顯示，對(duì)于胰腺癌患者，神經(jīng)侵犯（PNI）和血管侵犯（BVI）是存活的重要預(yù)后指標(biāo)，是外科切除患者的重要不良因素。此外，新輔助治療的患者中，PNI和BVI與OS有關(guān)，有PNI的患者中位OS較無(wú)PNI的患者更差，無(wú)BVI的患者中位OS優(yōu)于BVI的患者，因此，PNI和BVI是重要的預(yù)后指標(biāo)。

1.4 腫瘤部位

既往有研究調(diào)查了胰腺癌患者中腫瘤位置的預(yù)后意義，但并沒(méi)有一個(gè)共識(shí)。Lee[10]的研究說(shuō)明，高CEA水平與腫瘤位置顯著相關(guān)，腫瘤位置是OS的重要預(yù)后因素。在CEA水平升高的患者中，腫瘤主要位于胰體尾部。盡管在單變量分析中顯示是預(yù)后因素，但多變量分析無(wú)法顯示其具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，原發(fā)腫瘤的位置是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，即和胰頭胰頸部的腫瘤相比，胰體尾部的腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[11-12]。

1.5 操作因素

研究了術(shù)中出血量（OBL）對(duì)胰腺癌患者生存的影響。Nagai[13]等回顧性分析了271例患者，發(fā)現(xiàn)OS受OBL的影響很大。OBL＜1000，1000-2000，＞2000mL的中位生存期分別是26.0，15.3和8.3個(gè)月。此外，在多因素分析中，顯示OBL＞2000mL是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。根據(jù)這項(xiàng)結(jié)果，作者認(rèn)為過(guò)多的OBL是生存的預(yù)后決定因素，可以用于對(duì)胰腺癌手術(shù)患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。

2 臨床因素

2.1 年齡

胰腺癌最常見(jiàn)于老年人口中，發(fā)病的中位年齡是71歲，并在在診斷出的患者中有75%是介于55歲至84歲之間的。研究已表明，胰腺癌是一種衰老相關(guān)的疾病，老年患者通常預(yù)后較差。研究顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，胰腺癌術(shù)后的存活率和生存時(shí)間均在下降。在美國(guó)，按年齡調(diào)整的發(fā)病率為每百例中有12例，發(fā)展為胰腺癌的終身風(fēng)險(xiǎn)為1.5%[14-15]。

2.2 吸煙

大量研究顯示，發(fā)現(xiàn)吸煙是胰腺癌最主要的特征和危險(xiǎn)因素。吸煙者的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了1.74，每天吸煙的數(shù)量與進(jìn)展為胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)。有家族史且吸煙的人是那些不吸煙的人的兩倍風(fēng)險(xiǎn)。吸煙患者在戒煙20年后的風(fēng)險(xiǎn)可能回歸到基線水平[16-17]。

2.3 慢性胰腺炎。

慢性胰腺炎是胰腺的進(jìn)行性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致胰腺纖維化、腺泡和胰島細(xì)胞的損失。據(jù)報(bào)告，大約 5%的慢性胰腺炎患者會(huì)發(fā)展成胰腺癌。與普通人群或?qū)φ战M人群相比，慢性胰腺炎患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加13倍。慢性胰腺炎的發(fā)病率相對(duì)較低，風(fēng)險(xiǎn)較大[18-19]。因此有專家提出，由于慢性胰腺炎病程較長(zhǎng)，如果能找到針對(duì)慢性胰腺炎有效的檢測(cè)方法，慢性胰腺炎患者可能成為胰腺癌篩查的潛在目標(biāo)人群。

2.4 糖尿病

糖尿?。―M）通常在胰腺癌患者中被診斷出來(lái)，但是目前尚不清楚新發(fā)DM作為潛在胰腺癌的原因的意義。有研究調(diào)查了DM在胰腺癌中的預(yù)后意義，但是DM對(duì)存活率的影響尚無(wú)法證明[20]。另外有些患者在診斷胰腺癌前就存在糖尿病，但是之前未進(jìn)行檢查，偶然在胰腺癌診斷時(shí)同時(shí)診斷為糖尿病，因此糖尿病診斷不準(zhǔn)確。此外糖尿病患者降糖方案的不確定性也有影響。糖尿病對(duì)胰腺癌預(yù)后的影響,研究者們并不能達(dá)成共識(shí)。目前認(rèn)為糖尿病并非胰腺癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

2.5 營(yíng)養(yǎng)狀況

惡病質(zhì)是胰腺癌的已知特征，在診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)80%的患者惡病質(zhì)，并且有20%的患者是死于營(yíng)養(yǎng)不良或惡病質(zhì)。因此，診斷時(shí)的體重指數(shù)（BMI）不能準(zhǔn)確代表患者長(zhǎng)期暴露于肥胖。一些研究表明，高BMI與胰腺癌的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。另一方面，對(duì)胰腺癌患者的肥胖和生存率的研究頗有爭(zhēng)議。研究顯示，與BMI＜25的患者相比，BMI≥30的HR升高到1.3.但是，無(wú)法顯示OS和BMI之間的關(guān)系。同樣，最近的一項(xiàng)研究并不支持BMI與胰腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。較高的BMI與診斷晚期階段有關(guān)。肥胖患者中有轉(zhuǎn)移性疾病的比例為72.5%，健康體重患者為59.4%，較高的基線BMI與存活率降低相關(guān)，HR為1.53[21-22]。

2.6 黃疸

術(shù)前黃疸與胰腺癌患者的不良生存有關(guān),是胰腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。有研究顯示，術(shù)前黃疸是胰腺癌不良預(yù)后的重要指標(biāo)。此外，還發(fā)現(xiàn)了黃疸與淋巴結(jié)狀態(tài)之間的關(guān)系，接受術(shù)前支架置入的黃疸患者具有生存優(yōu)勢(shì)[23]。對(duì)于黃疸對(duì)生存的影響機(jī)制尚不清楚，還需要進(jìn)一步的研究以確定這種作用的確切機(jī)制。

2.7 化療

早期PDAC單獨(dú)手術(shù)所致的低生存率已導(dǎo)致輔助化療成為切除術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療，以延長(zhǎng)生存期?，F(xiàn)在，胰腺癌的化學(xué)治療越發(fā)重要，其主要目標(biāo)是控制疾病和改善生活質(zhì)量。在歐洲（基于吉西他濱的化療傾向于作為標(biāo)準(zhǔn)輔助治療）和美國(guó)（基于氟尿嘧啶的化療傾向于作為標(biāo)準(zhǔn)輔助治療）的方法有所不同，而從隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析中都表現(xiàn)出了無(wú)病生存和總體存活的益處。并將5年生存率從僅手術(shù)的10%-15%提高到20%-25%。研究顯示，與僅接受支持治療的患者相比，化療是Ⅲ期患者OS的重要預(yù)后指標(biāo)。同樣，在Ⅳ期患者中，接受化療治療的患者的中位OS比僅接受支持治療的患者明顯更好（6.4 個(gè)月，3.1個(gè)月）。吉西他濱化療是晚期或不可切除胰腺癌患者中OS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[24-25]。

3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

3.1 CA19-9

在胰腺癌中，CA19-9 是目前國(guó)家胰腺癌綜合指南推薦臨床使用的唯一生物標(biāo)志物，被認(rèn)為是臨床上最有用的標(biāo)志物血清糖類抗原。CA19-9是正常胰腺導(dǎo)管細(xì)胞合成的腫瘤相關(guān)抗原。CA19-9被認(rèn)為是胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)血清標(biāo)志物，因?yàn)樗哂?0%-90%的高靈敏度和90%左右的特異性。血清CA19-9水平是區(qū)分胰腺良惡性病變和監(jiān)測(cè)腫瘤對(duì)治療反應(yīng)的有效腫瘤標(biāo)志物。先前的研究表明術(shù)前CA19-9水平可以預(yù)測(cè)胰腺癌的可切除性，其他研究報(bào)告說(shuō)，術(shù)前CA19-9水平是接受CT的胰腺癌患者的重要預(yù)后因素。在最佳情況下，手術(shù)切除后1個(gè)月內(nèi)CA19-9恢復(fù)正常水平[26]。但是，CA19-9在大約10%的患者中不表達(dá)，因此在這些情況下并不顯示預(yù)后信息。出于未知原因，患有不表達(dá)CA19-9的腫瘤患者實(shí)際上生存率更佳。

在Humphris等人的一項(xiàng)研究中，在260例胰腺癌患者中，術(shù)后3 個(gè)月和輔助化療前的低CA19-9是獨(dú)立的預(yù)后因素（中位OS：25.6 個(gè)月vs 14.8 個(gè)月）。與CA19-9水平≤90 U/mL的患者相比，術(shù)后CA19-9水平＞ 90 U/mL的患者沒(méi)有從輔助化療中獲益（中位OS：26.0個(gè)月vs 16.7個(gè)月）。切除后6個(gè)月內(nèi)CA19-9正?；彩且粋€(gè)獨(dú)立的有利預(yù)后因素（中位OS：29.9個(gè)月vs 14.8個(gè)月），圍手術(shù)期正常CA19-9水平被認(rèn)為具有良好的預(yù)后。研究顯示升高的CA19-9水平（＞670U/mL）對(duì)OS有預(yù)后意義，而在多因素分析中CA19-9是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。CA19-9水平高的患者的中位OS時(shí)間比CA19-9水平正常的患者的中位OS時(shí)間差（3.8 vs 5.0 mo），結(jié)果并不顯著，但多因素分析表明，它是OS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[27]。

3.2 其他腫瘤標(biāo)志物

癌胚抗原（CEA）是標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤標(biāo)志物，通常用于預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的治療反應(yīng)和預(yù)后。與CA19-9水平相反，尚未確定CEA對(duì)胰腺癌患者生存的影響，但CEA在預(yù)測(cè)胰腺癌中可能是有益的。研究報(bào)道，與正常水平（5.0個(gè)月）相比，高CEA水平的患者中位生存期為2.0個(gè)月，這種差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，在多變量分析中不能證明CEA水平是獨(dú)立的預(yù)后因素。也有研究顯示CEA水平正常的患者的OS中位時(shí)間明顯優(yōu)于CEA水平高的患者（16.3 個(gè)月vs10.2個(gè)月）。此外，在多變量分析中發(fā)現(xiàn)升高的CEA水平是獨(dú)立的預(yù)后因素[28]。

盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但要檢測(cè)CEA是否可作為胰腺癌的預(yù)后指標(biāo)，應(yīng)在所有胰腺癌所有階段的患者中進(jìn)行評(píng)估。也已經(jīng)分析了各種腫瘤標(biāo)志物，例如CA125，CA15-3，CA72-4和CA242，但不能確定它們作為獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)的重要性。

3.3 血液學(xué)指標(biāo)

血液學(xué)指標(biāo)因?yàn)闊o(wú)創(chuàng)、出現(xiàn)早而深受研究者青睞,然而目前多數(shù)生物標(biāo)志物對(duì)于胰腺癌預(yù)后判斷仍存在不確定性,所以發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定、特異的預(yù)后生物標(biāo)志物尤為重要。

血小板，淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，平均血小板體積以及各種血液細(xì)胞的比例已被證明是各種惡性腫瘤的有價(jià)值的預(yù)后因素，例如腎臟腫瘤，婦科腫瘤和結(jié)直腸腫瘤。術(shù)前血小板計(jì)數(shù)可預(yù)測(cè)胰腺癌切除術(shù)后的生存率。另一方面，也有人并不支持術(shù)前血小板計(jì)數(shù)是胰腺癌不良的預(yù)后因素。盡管關(guān)于血小板的結(jié)果相互矛盾，但是他們都認(rèn)為，白細(xì)胞（WBC）是胰腺癌患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素。盡管較低的血紅蛋白水平與較差的OS有關(guān)，但是，多因素分析并無(wú)法證明其是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[29]。

此外，還有研究評(píng)估了術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞比率（PLR）以及中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）的預(yù)后價(jià)值。術(shù)前PLR是切除的胰腺癌患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PLR≤150時(shí)患者的中位生存期為19.7個(gè)月，PLR在151-300時(shí)的中位生存期為13.7個(gè)月，＞300的患者中位生存期為5.8個(gè)月。同樣的患者中，NLR值＜5的患者與NLR值≥5的患者相比，中位生存期明顯更長(zhǎng)。NLR升高是胰腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，此外，無(wú)法手術(shù)切除的患者中，改良的格拉斯哥評(píng)分僅在單因素分析中與不良預(yù)后相關(guān)[30]。因此使用NLR來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后是可行的，可以考慮進(jìn)行胰腺癌患者的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)品評(píng)估。

3.4 生化指標(biāo)

先前的一些報(bào)道已經(jīng)研究了部分生化指標(biāo)，如白蛋白，乳酸脫氫酶（LDH），膽紅素，肌酐和血尿素氮（BUN），但是這些指標(biāo)對(duì)于預(yù)后的作用尚不確定。有人認(rèn)為，血清白蛋白和BUN水平是胰腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，而總膽紅素，直接膽紅素，轉(zhuǎn)氨酶，LDH，肌酐等則不是。但是LDH水平越高，患者預(yù)后越差。研究證明，高血清LDH水平與胰腺癌患者的腫瘤負(fù)荷顯著相關(guān)，并反映了腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲潛力?；€LDH，C反應(yīng)蛋白（CRP）和膽紅素是重要的預(yù)后因素。膽紅素和CRP具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。LDH和膽紅素可以提供胰腺癌的預(yù)后信息。

4 結(jié)論

盡管近年來(lái)的診療策略不斷進(jìn)步，但是胰腺癌患者的總體預(yù)后在過(guò)去20年里并沒(méi)有一個(gè)顯著的改善。因此，如何尋找胰腺癌患者的預(yù)后因素極為重要。除了一些目前公認(rèn)的因素，如腫瘤分期，手術(shù)切緣，神經(jīng)浸潤(rùn)和CA19-9等，最近還提出了一些新的預(yù)后指標(biāo)，如OBL，PBT，NLR等，顯示出了相當(dāng)?shù)念A(yù)后價(jià)值。如何正確定義胰腺癌患者的預(yù)后因素將有助于我們指導(dǎo)臨床治療，采取更優(yōu)的治療措施。因此，進(jìn)一步的大型前瞻性研究對(duì)于我們研究胰腺癌的相關(guān)危險(xiǎn)因素是極為必要的。此外，早期診斷和治療有助于提高胰腺癌的手術(shù)率和生存率，及早發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌患者或癌前病變患者，制定適當(dāng)?shù)闹委煼绞?，將有助于改善胰腺癌患者的預(yù)后。