張智磊，劉美娟，李衍濱

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南；2.山東省千佛山醫(yī)院，山東 濟(jì)南）

0 引言

青蒿(Artemisia apiacea)為菊科植物黃花蒿的干燥地上部分,其性苦，辛，寒，歸肝膽經(jīng)，主入陰分，苦殺蟲(chóng)而寒清熱，可解暑熱，清濕熱，退潮熱，清虛熱?！侗静輩R言》曰“大抵諸苦寒藥多與胃氣不宜，惟青蒿芬芳清潔，氣先襲脾………以其不損胃氣故爾”，故青蒿可瀉火而不耗損陰津氣血。青蒿的化學(xué)成分主含青蒿素、青蒿酸、青蒿醇等萜類成分，及黃酮類、揮發(fā)油、香豆素類成分及豆甾醇、β 谷甾醇和棕櫚酸等[1]。

青蒿素(Artemisinin)是從復(fù)合花序植物黃花蒿莖葉中提取的有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯的一種無(wú)色針狀晶體，其分子式為C15H22O5，20 世紀(jì)70 年代中國(guó)首位諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、共和國(guó)勛章獲得者屠呦呦帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)多年從事中藥和中西藥結(jié)合研究，率先將其提取合成一種含過(guò)氧化基團(tuán)結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯化合物——青蒿素，并逐步合成青蒿琥酯、青蒿醚和蒿甲醚等衍生物，廣泛應(yīng)用于抗瘧治療[2]，并于2015 年因在抗瘧上的突出貢獻(xiàn)而榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，使青蒿素再次成為研究焦點(diǎn)。近年來(lái)，隨著對(duì)青蒿及其衍生物藥物不斷深入的研究，相關(guān)報(bào)道已發(fā)現(xiàn)并證實(shí)青蒿素類化合物除了有抗瘧作用外，還具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗病毒、抗寄生蟲(chóng)活性、抗真菌等多種藥理作用[3]。同時(shí)該藥物在多種自身免疫性疾病中如多發(fā)性硬化(MS)[4]、自身免疫性肝炎[5]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)[6]、自身免疫性關(guān)節(jié)炎[7]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)[8]、過(guò)敏性哮喘[9]中也得到廣泛應(yīng)用。本文就青蒿素類藥物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床應(yīng)用及科研開(kāi)發(fā)提供新的思路。

1 缺血性腦血管疾病

腦血管疾病是一種具有高發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率、和死亡率的嚴(yán)重危害人類健康的疾病，目前是我國(guó)城鄉(xiāng)居民的首位死亡原因[10]，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。所有腦血管病中缺血性腦血管病占80%[11]，而動(dòng)脈粥樣硬化性腦動(dòng)脈狹窄是腦梗死的重要病因。動(dòng)脈粥樣硬化性腦動(dòng)脈狹窄的治療包括控制血壓、血糖、他汀類等藥物治療和顱內(nèi)外動(dòng)脈支架成形術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)。研究表明，對(duì)于重度顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的患者，單純的藥物治療效果并不理想，而顱內(nèi)外動(dòng)脈支架植入術(shù)聯(lián)合藥物治療是一種有效的方法[12]。然而，顱內(nèi)外動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的一個(gè)重要原因，也是評(píng)價(jià)術(shù)后遠(yuǎn)期療效的重要指標(biāo)[13]。

據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，顱內(nèi)外動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄率大約為13%-32.3%[13-18]。支架植入術(shù)后再狹窄的發(fā)生主要與操作、球囊擴(kuò)張、支架植入導(dǎo)致的血管損傷，血管壁炎性反應(yīng)，支架內(nèi)血栓形成有關(guān)，此外，支架的徑向支撐力、病變的長(zhǎng)度、支架后殘余狹窄率、糖尿病等也是支架后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10,12]。支架植入術(shù)后再狹窄的本質(zhì)是血管損傷后內(nèi)膜新生、增生與血管重構(gòu)。當(dāng)血管內(nèi)皮受到損傷時(shí)可分泌大量血管活性物質(zhì)和炎性細(xì)胞因子，并產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而引起細(xì)胞外基質(zhì)的降解、血管壁平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜的增殖和遷移，導(dǎo)致支架術(shù)后再狹窄[19]。

錢磊[20]研究表明青蒿素能夠有效的抑制大鼠血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）增殖,并誘導(dǎo)大鼠血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）凋亡，這些結(jié)果表明青蒿素在血管再內(nèi)皮化過(guò)程中的應(yīng)用可能會(huì)為預(yù)防支架植入術(shù)后血管內(nèi)支架再狹窄提供新的治療手段。

2 蛛網(wǎng)膜下腔出血

蛛網(wǎng)膜下腔出血（Subarachnoid Hemorrhage，SAH）以中青年發(fā)病居多，起病突然（數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生）。病因包括：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（是最常見(jiàn)的病因）、血管畸形，其它：如moyaya病、顱內(nèi)腫瘤、垂體卒中、血液系統(tǒng)疾病、顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓和抗凝治療并發(fā)癥等。該病的一般癥狀主要包括：（1）頭痛：動(dòng)脈瘤性SAH的典型表現(xiàn)是突發(fā)異常劇烈頭痛；（2）腦膜刺激征：患者出現(xiàn)頸強(qiáng)直、Kerning征和Brudzinski征等腦膜刺激征，以頸強(qiáng)直最多見(jiàn)；（3）眼部癥狀：20%患者眼底可見(jiàn)玻璃體下片狀出血，發(fā)病1小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)，是急性顱內(nèi)壓增高和眼靜脈回流受阻所致；（4）精神癥狀：約25%的患者可出現(xiàn)精神癥狀，如欣快、譫妄和幻覺(jué)等，常于起病后2-3周內(nèi)自行消失；（5）其他癥狀：部分患者可以出現(xiàn)腦心綜合征、消化道出血、急性肺水腫和局限性神經(jīng)功能缺損癥狀等。目前認(rèn)為，SAH 的發(fā)病機(jī)制主要包括：動(dòng)脈瘤、腦動(dòng)靜脈畸形等，病理生理機(jī)制主要涉及腦神經(jīng)血管網(wǎng)絡(luò)。血腦屏障(Blood-brain barrier，BBB)是神經(jīng)血管網(wǎng)絡(luò)中最為重要的結(jié)構(gòu)之一，它的損傷與SAH后發(fā)生的血管性腦水腫有著極為緊密的聯(lián)系。

左世倫[21]研究證實(shí)青蒿琥酯通過(guò)S1P1激活PI3K/Akt信號(hào)通路，滅活GSK-3β，穩(wěn)定β-catenin，進(jìn)而增加SAH后BBB緊密連接蛋白Claudin-3和Claudin-5的表達(dá)。因此青蒿琥酯緩解SAH導(dǎo)致的腦損傷的方式是通過(guò)維護(hù)血腦屏障完整性而減少腦水腫的。

3 重癥肌無(wú)力

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis,MG)是主要由乙酰膽堿受體抗體(acetyleholine receptor antibody, AChR-Ab)介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與的重點(diǎn)累及神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后膜的獲得性自身免疫性疾病[22]。臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無(wú)力和極易疲勞，活動(dòng)后加重，經(jīng)休息和膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀減輕。常見(jiàn)誘因有感染、手術(shù)、精神創(chuàng)傷、全身性疾病、過(guò)度疲勞、妊娠、分娩等。目前對(duì)于重癥肌無(wú)力的治療主要是長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，常伴有明顯的不良反應(yīng)。

王艷君、李菲菲等研究證實(shí)青蒿素[23,24]可能是通過(guò)直接或間接降低血清R97-116抗體水平、抑制淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞（MNC）分泌干擾素γ（IFN-γ）和白細(xì)胞介素17（IL-17）促炎性因子表達(dá)，還可提高誘導(dǎo)性（或者適應(yīng)性）調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)細(xì)胞數(shù)量，繼而上調(diào)抑制性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 (TGF-β1)的表達(dá)，降低輔助性T (Th1/Th17)型細(xì)胞因子及調(diào)節(jié)Th1/ Th2/ Th17/Treg型細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)平衡來(lái)改善EAMG大鼠的臨床癥狀。同時(shí)，張新欣等[25]研究表明青蒿素衍生物青蒿琥酯主要是通過(guò)下調(diào)腫瘤壞死因子α+ (TNF-α+)細(xì)胞的數(shù)量，抑制B細(xì)胞活化和降低血清中抗R97-116 IgG2a和IgG2b抗體水平來(lái)改善EAMG大鼠的病情。

4 多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化( multiple sclerosis，MS) 是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病。本病最常累及的部位為腦室周圍、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦。主要臨床特點(diǎn)為病灶的空間多發(fā)性和時(shí)間多發(fā)性。其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與遺傳、免疫、炎癥、環(huán)境因素等多因素有關(guān)[26]。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎( experimental autoimmuneencephalomyelitis，EAE) 是目前研究MS 最常用的動(dòng)物模型。

Thomé R等[27]研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯通過(guò)抑制致病性T細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遷移而降低EAE的嚴(yán)重程度。羅思維等[28]研究也表明青蒿琥酯對(duì)EAE小鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用，減輕腦組織脫髓鞘情況，且作用機(jī)制可能與通過(guò)下調(diào)LC3-I、LC3-II和LC3-II/LC3-I減輕細(xì)胞自噬有關(guān)。

5 小結(jié)

本文梳理了近來(lái)青蒿素類藥物在神經(jīng)系統(tǒng)病的研究應(yīng)用，可見(jiàn)此類藥物的免疫調(diào)節(jié)/免疫抑制作用已經(jīng)得到了大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，證明了青蒿素類藥物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方面將會(huì)有十分廣闊的發(fā)展前景。但是，也應(yīng)看到，目前的研究多有重復(fù)，且有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多、臨床研究少、科研設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)、研究不夠系統(tǒng)深入等問(wèn)題。隨著對(duì)對(duì)青蒿素類藥物的免疫作用機(jī)理也將進(jìn)入更深層次的研究，充分利用現(xiàn)代科學(xué)的方法與手段，加強(qiáng)多學(xué)科、多途徑、多指標(biāo)、多環(huán)節(jié)的系統(tǒng)研究、綜合研究，逐步探明青蒿素類藥物在自身免疫病中的作用機(jī)制，使其發(fā)揮更大的作用。