孫文韜 綜述 鄧俠興 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025）

胰腺癌作為常見實(shí)體惡性腫瘤，其惡性度高，預(yù)后差，絕大多數(shù)病人在就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。近年來，多項(xiàng)臨床回顧性及前瞻性研究探討了胰腺癌與乙型肝炎（以下簡稱乙肝）病毒感染之間的聯(lián)系，但其結(jié)論存在爭議。兩者間分子機(jī)制的研究對其關(guān)系有進(jìn)一步認(rèn)識?，F(xiàn)就上述進(jìn)展作一綜述。

胰腺癌與乙肝病毒感染的流行病學(xué)研究

2008年，Hassan等[1]首次報(bào)道，胰腺癌發(fā)病與乙肝病毒感染之間可能存在聯(lián)系。該研究發(fā)現(xiàn)，乙肝核心抗體（hepatitis B core antibody,HbcAb）陽性的病人患胰腺癌的相對危險(xiǎn)度為 2.5（95%CI：1.5～4.2），乙肝表面抗體（HbsAb）陽性病人的相對危險(xiǎn)度為 2.3（95%CI：1.2～4.2），而 HbsAb 陰性的相對危險(xiǎn)度為 4.0（95%CI：1.4～11.1）。 該研究提示，既往乙肝病毒感染痊愈后產(chǎn)生抗體的病人及隱匿性乙肝病毒感染的病人，罹患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)上升。但對慢性乙肝病毒感染的病人，由于慢性乙肝病人過少，未進(jìn)一步分析討論[1]。此后，多項(xiàng)來自不同地區(qū)的回顧性病例對照研究進(jìn)一步在此問題上展開分析。Wang等[2]研究發(fā)現(xiàn)，HbcAb陽性合并乙肝表面抗原（HbsAg）陽性或HbsAb陽性的病人，其罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)均上升（95%CI：1.125～2.304；95%CI：1.159～2.011），提示慢性乙肝病毒感染及既往暴露均增加胰腺癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)來自國內(nèi)華東地區(qū)的研究得到慢性乙肝病毒感染及隱匿性感染增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論[3]。一項(xiàng)來自美國的大樣本回顧性研究認(rèn)為，慢性乙肝病毒感染會(huì)增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但該研究未針對乙肝病毒感染的不同狀態(tài)進(jìn)行分類及探討[4]。也有研究得到不一樣的結(jié)論。Zhu等[5]研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝病毒感染不增加胰腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，但在此基礎(chǔ)上的亞組分析提示，乙肝e抗原 （hepatitis B e antigen,HbeAg）陽性的慢性乙肝病人，其胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升，相對危險(xiǎn)度為 2.935(95%CI：1.048～8.220）。 Chang 等[6]研究認(rèn)為，乙肝慢性感染或既往感染均不增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

與此同時(shí)，多項(xiàng)回顧性或前瞻性的隊(duì)列研究也就該問題進(jìn)行探討。來自我國臺灣的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，HbsAg陽性增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其中合并HbeAg陽性或乙肝病毒DNA（HBV-DNA）檢測＞300拷貝/mL的病人，其胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步上升[7]。Tang等[8]回顧性研究的結(jié)論則相反。研究發(fā)現(xiàn)，乙肝慢性感染和既往感染均與胰腺癌發(fā)病不相關(guān)。此外，日本、瑞典和丹麥也展開相應(yīng)的研究，三國研究均未發(fā)現(xiàn)乙肝病毒感染與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升之間存在相關(guān)性[9-11]。

多項(xiàng)薈萃分析也提示了乙肝病毒感染與胰腺癌發(fā)病之間存在聯(lián)系，慢性乙肝病毒感染會(huì)增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12-16]。但值得注意的是，上述的薈萃分析納入的研究大多來自中國，且不同研究之間選用的對照組與納入的混雜因素均存在差異。因此，對于這些薈萃分析結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀。目前對于乙肝病毒感染與胰腺癌發(fā)病之間關(guān)系的流行病學(xué)研究結(jié)果不盡相同，仍存在爭議。絕大多數(shù)研究采用血清學(xué)檢測結(jié)果進(jìn)行乙肝病毒感染狀態(tài)的分類。HBV-DNA結(jié)果的缺乏使乙肝隱匿性感染在胰腺癌發(fā)病上的作用很大程度上被忽視。為解決上述問題，還需更多設(shè)計(jì)良好和納入足夠樣本的前瞻性研究。

乙肝病毒感染與胰腺癌發(fā)病的病理及分子基礎(chǔ)

盡管部分流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)乙肝病毒感染與胰腺癌發(fā)病有聯(lián)系，但乙肝病毒如何導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生、發(fā)展仍不清楚。

乙肝病毒作為一種嗜肝性病毒，主要在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。隨著對乙肝病毒研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在肝外組織中也存在復(fù)制。有學(xué)者在胰腺組織及胰液中發(fā)現(xiàn)HBsAg的表達(dá)及HBV-DNA[17-18]。有研究報(bào)道，在胰腺癌組織中檢測到HBsAg的表達(dá)和HBV-DNA[19-21]。這些研究和發(fā)現(xiàn)為乙肝與胰腺癌發(fā)病的聯(lián)系提供組織學(xué)依據(jù)，或許可一定程度解釋前文所提及的部分流行病學(xué)研究結(jié)果。是否可猜測，乙肝病毒通過在胰腺組織內(nèi)的復(fù)制引起胰腺內(nèi)部免疫炎癥反應(yīng)，并通過類似于乙肝病毒導(dǎo)致肝癌的方式導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。前述胰腺癌組織中檢測到HBsAg和HBV-DNA為這種猜想提供依據(jù)。

既往已有大量研究表明，糖尿病及慢性胰腺炎是胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素[22-23]。研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒感染與糖尿病及慢性胰腺炎之間存在聯(lián)系。在胰腺的胰島細(xì)胞中存在HBcAg和HBsAg的高表達(dá)[19]，提示胰島細(xì)胞內(nèi)可能存在乙肝病毒的復(fù)制，并由此引起免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)，而胰島的自身反應(yīng)和炎癥與糖尿病的發(fā)生存在密切聯(lián)系[24]。

乙肝病毒可通過HBV-DNA整合至細(xì)胞基因組中誘導(dǎo)不同癌癥的相關(guān)基因組不穩(wěn)定或插入突變，或通過病毒調(diào)控乙肝病毒X蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、增殖，導(dǎo)致肝癌的發(fā)生、發(fā)展[25]。

最近一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒X蛋白在胰腺組織表達(dá)，并可調(diào)控PI3K/AKT通路以促進(jìn)胰腺癌增殖和轉(zhuǎn)移[26]。盡管上述研究在分子層面揭示胰腺癌與乙肝病毒潛在的相關(guān)性，但仍有部分研究的結(jié)論使這種相關(guān)性存在疑問。Fiorino等[21]報(bào)道，有乙肝病毒暴露史的胰腺癌病人，胰腺癌細(xì)胞上幾乎檢測不到HBV-DNA。Jin等[19]報(bào)道，在那些檢測到HBVDNA的胰腺癌組織中，乙肝病毒的復(fù)制處于一個(gè)較低水平。

Fiorino等[27]就乙肝病毒引起胰腺癌的機(jī)制提出一種新的假設(shè)——張力整體模型（tensional integrity model），即乙肝病毒在胰腺復(fù)制并引起的炎癥反應(yīng)，調(diào)控局部組織微環(huán)境內(nèi)黏彈性質(zhì)、細(xì)胞硬度產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)外張力變化，干擾原本嚴(yán)格調(diào)節(jié)的反饋通路，并進(jìn)一步引起細(xì)胞內(nèi)功能和基因表達(dá)的缺失，從而介導(dǎo)胰腺腫瘤生成。

目前，關(guān)于乙肝病毒在胰腺內(nèi)表達(dá)、復(fù)制情況不甚明確。其通過何種途徑、機(jī)制引起胰腺癌發(fā)生、發(fā)展需進(jìn)一步研究。

乙肝病毒感染與胰腺癌的預(yù)后

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，乙肝在包括肝癌的多種實(shí)體腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后中存在作用[28-30]。近來也有學(xué)者開始對乙肝病毒感染是否對胰腺癌轉(zhuǎn)移，特別是肝轉(zhuǎn)移及預(yù)后產(chǎn)生影響，展開研究。

Wei等[31]發(fā)現(xiàn)，合并HbsAg陽性的胰腺癌病人相對于HbsAg陰性的病人，其合并肝轉(zhuǎn)移的概率更高，提示乙肝病毒感染狀態(tài)的肝臟局部微環(huán)境可能為胰腺癌轉(zhuǎn)移提供合適的土壤。該研究進(jìn)一步分析乙肝在胰腺癌病人預(yù)后中的作用，發(fā)現(xiàn)合并HbeAg陽性的乙肝病毒感染及未感染的胰腺癌病人，其預(yù)后明顯好于HbeAg陰性的乙肝病毒感染胰腺癌病人[31]。Dumitrascu等[32]研究認(rèn)為，乙肝病毒感染對胰腺癌術(shù)后的短期及長期預(yù)后均無明顯影響。此外，Zhou等[33]研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒X蛋白結(jié)合蛋白在胰腺癌中表達(dá)率較高，顯著高于癌旁及正常胰腺組織，其高表達(dá)提示病人預(yù)后更差。

目前，乙肝病毒感染對于胰腺癌病人復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后影響的研究仍較少，需更多研究進(jìn)一步確認(rèn)證實(shí)。胰腺癌病人中的乙肝病毒感染人群是否需特殊治療也有待探索。有報(bào)道胰腺癌合并乙肝病毒感染的病人，在化療后出現(xiàn)乙肝病毒感染再激活的情況[34]，提示對于合并乙肝病毒感染病人的化療需特別管理。因此，對于HbsAg陽性的病人，建議化療前進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療；而對于HbsAg陰性的病人，則應(yīng)檢測HBV-DNA，以決定是否進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療[35]。

總結(jié)與展望

已有大量研究證實(shí)乙肝病毒感染是肝癌發(fā)病非常重要的危險(xiǎn)因素。盡管在胰腺、胰腺癌組織中已發(fā)現(xiàn)存在HbsAg和HBV-DNA的表達(dá)，但乙肝病毒感染是否導(dǎo)致胰腺癌，目前仍存在爭議。流行病學(xué)研究結(jié)果不盡相同，提示仍需大型、納入不同人群、設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究進(jìn)一步探索。已有的研究發(fā)現(xiàn)。乙肝病毒X蛋白可促進(jìn)胰腺癌的增殖及轉(zhuǎn)移，但相關(guān)研究仍匱乏。乙肝病毒在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制也需更多研究進(jìn)一步闡明。對于胰腺癌病人中慢性乙肝病毒感染對胰腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的影響目前仍在探索。但對于乙肝病毒感染的病人，化療前進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療有助于預(yù)防乙肝病毒再激活的發(fā)生。