河南省南陽(yáng)市第六人民醫(yī)院（473000）賀強(qiáng)興

1 臨床資料

患者，男，22歲，因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰12天”于2020年2月5日入院。12天前患者無(wú)明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，咳少量白色黏痰，偶有痰中帶血絲，最高體溫為38.3℃，伴畏寒，至市某醫(yī)院就診，入院動(dòng)脈血?dú)夥治觯篢 36.7℃，pH 7.472，PaCO231.4mmHg，PaO 176mmHg，乳酸1.0mmol/L，HCO-2323.0mmol/L，SBE -0.7mmol/L，ABE 0.3mmol/L。PCT：＜0.12ng/ml，2月3日在市疾病控制中心“咽拭子新型冠狀肺炎核酸陽(yáng)性”，確診為“新型冠狀病毒肺炎”，住院期間行痰涂片檢查：抗酸桿菌（++），診斷為“肺結(jié)核”后經(jīng)專家組會(huì)診后轉(zhuǎn)至我院繼續(xù)治療，120接至我院，以“1.新型冠狀病毒肺炎（普通型）；2.肺結(jié)核?支氣管結(jié)核？（結(jié)核菌涂片陽(yáng)性）；3.藥物性肝損害”收住院?；颊呒韧鶡o(wú)“肺結(jié)核”病史，及肺結(jié)核病人接觸史，否認(rèn)輸血史，否認(rèn)乙型、丙型病毒性肝炎病史?；颊邽槲錆h某大學(xué)學(xué)生，自述入院前1周乘汽車從武漢回家，否認(rèn)武漢華南海鮮市場(chǎng)接觸史，父母均診斷為“新型冠狀病毒性肺炎”在定點(diǎn)醫(yī)院住院治療。家族中否認(rèn)遺傳傾向的疾病。

2 治療過(guò)程

入院查體：體溫35.9℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓120/80mmHg，指脈氧飽和96%（未吸氧狀態(tài)下）。神清，精神狀態(tài)欠佳，皮膚、鞏膜未見黃染，無(wú)肝掌及蜘蛛痣，雙肺底可聞及少許濕啰音，心律齊未聞及雜音，腹軟，肝、脾肋下未觸及，肝區(qū)無(wú)叩痛，腹部無(wú)壓痛及反跳痛，雙下肢未見浮腫。

入院診斷：1.新型冠狀病毒肺炎（普通型）；2.肺結(jié)核?支氣管結(jié)核？（結(jié)核菌涂片陽(yáng)性）；3.藥物性肝損害。

入院當(dāng)日完善檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)3.82×109/L、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值1.25×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.01×109/L、中性粒細(xì)胞百分比49.70%、淋巴細(xì)胞百分比32.70%、紅細(xì)胞數(shù)4.55×1012/L、血紅蛋白濃度-143g/L、血小板數(shù)221×109/L、CRP：＜5ug/ml；肝腎功能：總膽紅素18.3umol/L、直接膽紅素9.0umol/L、間接膽紅素9.3umol/L、白蛋白36g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶78U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶37U/L、尿素氮3.73mmol/L、肌酐72umol/L、尿酸454umol/L，支原體、衣原體：陰性；心肌3項(xiàng)、血沉、凝血四項(xiàng)，D-二聚體、甲型流感核酸檢測(cè)、乙型流感核酸檢測(cè)、乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體、甲肝抗體、戊肝抗體EB病毒DNA、人巨細(xì)胞病毒DNA均未見異常、胸部CT：（2020年2月3日）雙下肺可見少量斑片狀陰影。密度均勻，邊界模糊。遂確診為“1.新型冠狀病毒肺炎(普通型)。2.肺結(jié)核?支氣管結(jié)核？（結(jié)核菌涂片陽(yáng)性）。3.藥物性肝損害”收住院。患者入院后經(jīng)市級(jí)專家會(huì)診決定加用抗病毒藥物（洛匹那韋/利托那韋200mg/50mg口服，1次2片，2次/d）+重組人干擾素α-2b（500萬(wàn)IU，霧化，2次/d）治療?；颊咴谧≡浩陂g，痰涂片檢查：抗酸桿菌（++）經(jīng)專家組會(huì)診診斷為“肺結(jié)核”于2020年2月4日給予“利福平膠囊0.45g，鹽酸乙胺丁醇片0.75g，吡嗪酰胺片0.75g，異煙肼注射液0.4g”方案抗結(jié)核治療，因患者胃部不適在我院調(diào)整方案給予“莫西沙星針0.4g靜滴，利福平針0.45g靜滴，異煙肼片0.3g，乙胺丁醇片0.75g”治療。患者肝功能（外院2020年1月29日）總膽紅素11.5μmol/L、直接膽紅素2.5μmol/L、間接膽紅素9.0μmol/L、白蛋白43.4g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶99U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶71U/L，診斷“肝功能損害”，入我院后暫給予“注射用復(fù)方甘草酸單胺160mg qd，水飛薊賓膠囊70mg tid”保肝治療。

患者治療期間出現(xiàn)惡心納差，復(fù)查肝腎功能：總膽紅素36.3μmol/L、直接膽紅素22.9μmol/L、間接膽紅素13.4μmol/L、白蛋白34g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶1353U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶937U/L、乳酸脫氫酶1150U/L，尿素氮2.78mmol/L、肌酐66μmol/L、尿酸463μmol/L。結(jié)核分枝桿菌T細(xì)胞陰性，結(jié)明三項(xiàng)陰性，電解質(zhì)、血凝及D二聚體正常，患者進(jìn)食后惡心，伴嘔吐考慮為肝功能損害和抗結(jié)核藥物引起胃腸道刺激。肝損害短期內(nèi)加重的原因經(jīng)我院專家組會(huì)診認(rèn)為：1.新型冠狀病毒引起的病毒性肝炎，造成肝損害加重；2.抗結(jié)核藥物、抗病毒藥物致藥物性肝損害。院外結(jié)核菌涂片2+，病原學(xué)陽(yáng)性，我院結(jié)核分枝桿菌T細(xì)胞陰性，結(jié)明三項(xiàng)陰性，結(jié)合影像表現(xiàn)，繼發(fā)性肺結(jié)核診斷需要進(jìn)一步尋找證據(jù)。目前治療方案：①暫停用抗結(jié)核藥物。②繼續(xù)給予重組人干擾素500u霧化吸入、洛匹那韋，利托那韋200mg/50mg口服抗病毒，同時(shí)輔以中藥治療。③保肝降酶藥物治療。繼續(xù)給予復(fù)方甘草酸單銨靜滴，增加雙環(huán)醇片口服、還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿注射液靜推。

3 結(jié)果

患者經(jīng)系統(tǒng)治療后未再惡心，納差，咳嗽咳痰。復(fù)查血常規(guī)及肝功能示肝功能：總膽紅素14.2μmol/L、直接膽紅素6.0μmol/L、間接膽紅素8.2μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶171U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶27U/L、堿性磷酸酶37U/L、乳酸脫氫酶187U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶132.70U/L。血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)3.56×109/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.85×109/L、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值1.23×109/L、淋巴細(xì)胞百分比34.60%、紅細(xì)胞數(shù)3.99×1012/L、病毒核酸監(jiān)測(cè)（2020年2月21日鼻拭子、咽拭子、痰）陰性。連續(xù)兩次痰及咽拭子COVID-19核酸檢測(cè)陰性；胸部CT病灶明顯吸收。好轉(zhuǎn)出院。

4 討論

關(guān)于肝損傷：患者在應(yīng)用抗病毒藥物抗結(jié)核藥物及中藥情況下，肝轉(zhuǎn)氨酶急劇增高。最新研究表明SARS-CoV-2進(jìn)入人體細(xì)胞的受體是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angioten-sin-converting enzyme 2，ACE2）。有學(xué)者[3]發(fā)現(xiàn)針對(duì)健康肝臟中可以表達(dá)ACE2受體的細(xì)胞，采用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)進(jìn)行分類后，高達(dá)59.7%的膽管細(xì)胞特異性表達(dá)ACE2受體，而僅有2.6%的肝細(xì)胞可以表達(dá)該受體，COVID-19患者出現(xiàn)肝功能異常極大可能是由于膽管細(xì)胞受損所致，也不能除外藥物和全身炎癥反應(yīng)因素。但是，陳蕾在分析新型冠狀病毒肺炎病例的臨床特征時(shí)發(fā)現(xiàn)29例患者肝功能指標(biāo)均無(wú)明顯變化[5]。劉川等多中心回顧性研究結(jié)果提示COVID-19合并肝功能損傷在輕型和普通型患者中少見[1]。劉映霞等提示SARS-CoV-2感染的肺炎患者的血管緊張素Ⅱ水平與病毒滴度和肺損傷程度高度相關(guān)，但沒有提示與肝功能損傷相關(guān)[2]。

新冠肺炎患者肝功能異常的原因主要包括：（1）SARS-CoV-2感染所致：①SARS-CoV-2可能影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)中ACE2受體表達(dá)，或直接感染膽管細(xì)胞、肝細(xì)胞等；②SARS-CoV-2可能誘發(fā)炎性因子瀑布樣反應(yīng)，尤其是腫瘤壞死因子(TNF)、IL-1、IL-6及IL-33等，這些炎性因子在病程中升高，介導(dǎo)肝臟的損害；③SARS-CoV-2引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)發(fā)熱、脈率快、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低及呼吸急促等臨床表現(xiàn)，而肝功能損傷則為全身炎癥反應(yīng)綜合征的一部分；④SARS-CoV-2誘發(fā)過(guò)激的免疫反應(yīng)可能也會(huì)引起肝臟損傷。（2）患者基礎(chǔ)性疾病所致：部分患者有肝臟及膽囊基礎(chǔ)疾病，肝臟發(fā)生損傷的幾率會(huì)升高。（3）藥物所致：藥物也可能是導(dǎo)致肝損傷的因素，病史中需詳細(xì)詢問近期是否使用具有肝損傷的藥物，如使用需進(jìn)行藥物性肝損傷的量化評(píng)分進(jìn)行排除。因本例患者應(yīng)用雙環(huán)醇后轉(zhuǎn)氨酶較前下降，癥狀減輕?！峨p環(huán)醇片臨床應(yīng)用專家建議》提到雙環(huán)醇可抑制肝損傷后誘導(dǎo)的多個(gè)炎性調(diào)控因子的表達(dá)和活性；抑制氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和一氧化氮(nitric oxide，NO)的生成，提高體內(nèi)抗氧化物如谷胱甘肽的水平，以減輕炎癥和氧化及硝化損傷、抑制肝細(xì)胞凋亡[2][3]，從而穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、改善線粒體功能及保護(hù)肝細(xì)胞核DNA的結(jié)構(gòu)和功能[4][5]，達(dá)到抗炎保肝的作用。且在應(yīng)用建議中明確指出：建議1指出雙環(huán)醇片能夠有效地改善CHB患者的肝功能，作用穩(wěn)定、持續(xù)且不影響抗病毒藥物的療效；可抑制肝纖維化的形成和發(fā)展。建議3雙環(huán)醇片可用于CHC，對(duì)CHC患者臨床癥狀的改善、ALT和AST的復(fù)常療效顯著。建議5對(duì)藥物所致的肝損傷患者，雙環(huán)醇片可快速恢復(fù)肝功能指標(biāo)。對(duì)于合并DILI高危因素的患者，預(yù)防性應(yīng)用雙環(huán)醇片可明顯減少DILI的發(fā)生率，保障原發(fā)病治療的順利進(jìn)行。雙環(huán)醇對(duì)乙肝病毒合并藥物性肝損害不僅改善CHB患者的肝功能，并且作用穩(wěn)定、持續(xù)且不影響抗病毒藥物的療效。在本例患者中，雖然是新冠病毒合并DILI，但得到了相同的良好的療效，遺憾的是，樣本太少，但至少對(duì)新冠病毒合并肝功能損害預(yù)防服藥提供一個(gè)方向。

本病例結(jié)合肝炎病毒系列檢查可除外甲肝、乙肝、戊肝、丙肝等病毒性肝炎；患者否認(rèn)飲酒史可排除酒精性肝損傷；自身免疫性肝病需依靠自身抗體的檢測(cè)，多見于女性，本患者為青年男性，無(wú)口干、脫發(fā)、關(guān)節(jié)疼痛、皮膚瘙癢等不適，暫不考慮此病。該患者以“發(fā)熱、咳嗽、咳痰”為主要癥狀入院，但入院時(shí)體溫已正常，一般情況好，查體無(wú)呼吸急促、脈快等，輔助檢查PCT，C反應(yīng)蛋白正常，不符合全身炎癥反應(yīng)綜合征的診斷。患者外院抗酸涂片陽(yáng)性，已給予抗結(jié)核治療，但由于當(dāng)時(shí)條件限制，氣管鏡、xpert未能檢測(cè)，tspot、結(jié)明三項(xiàng)陰性且復(fù)查胸部CT病灶短期內(nèi)明顯吸收，肺結(jié)核證據(jù)不充分，支氣管結(jié)核仍不能排除，后期追蹤患者，拒絕相關(guān)檢查。患者在入院前未使用對(duì)乙酰氨基酚、中草藥等具有肝損傷的藥物，外院抗結(jié)核治療時(shí)已出現(xiàn)肝功能輕度異常，給予保肝治療。在我院入院當(dāng)日查肝功能較前好轉(zhuǎn)，僅過(guò)一天患者轉(zhuǎn)氨酶急劇升高，惡心納差明顯，病情進(jìn)展急驟，考慮SARS-CoV-2感染導(dǎo)致肝損傷可能性大。而在入院后使用洛匹那韋/利托那韋、利福平，異煙肼等說(shuō)明書均標(biāo)識(shí)有肝損傷的副作用，此時(shí)肝功能持續(xù)異常的原因或許是SARS-CoV-2持續(xù)感染引起，亦或與藥物的共同影響有關(guān)。

由此，該病例報(bào)道提示醫(yī)務(wù)工作者，在治療感染SARS-CoV-2患者時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能變化，通過(guò)血清學(xué)等手段做好疾病的早期診斷和治療，避免產(chǎn)生不可逆的肝臟病理變化，及時(shí)改善預(yù)后。同時(shí)雙環(huán)醇可有效地改善患者的肝功能，作用穩(wěn)定、持續(xù)且不影響抗病毒藥物的療效，預(yù)防性的服用保肝藥物可能對(duì)感染SARSCoV-2患者更有益處。