趙 娜 ，裴曉華 ，徐鈺瑩 ，楊宇飛

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 北京 100029；2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 北京 100091；3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院 北京 102400）

近10年來(lái)，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢(shì)，位列惡性腫瘤總發(fā)病率第4位，總死亡率第5 位[1]。預(yù)計(jì)結(jié)直腸癌在今后10 年將會(huì)成為威脅我國(guó)人民健康的主要瘤種[2]。細(xì)胞毒性化療作為結(jié)直腸癌綜合治療的主要手段之一，現(xiàn)今仍被廣泛應(yīng)用于臨床之中。術(shù)后輔助化療能提高早中期結(jié)直腸癌根治率[3]，姑息性化療能延長(zhǎng)晚期患者總生存期[4]。而化療相關(guān)消化道副反應(yīng)和骨髓抑制作為滯礙患者接受化療的主要原因[5]，嚴(yán)重影響患者在化療期間的生活質(zhì)量，從而降低患者的依從性和化療完成率，最終影響化療的抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和延長(zhǎng)生存期的作用。臨床上5-HT3 受體拮抗劑等藥物的應(yīng)用，可減輕惡心、嘔吐[6]，但同時(shí)也極易導(dǎo)致頭痛、便秘等不良反應(yīng)[7]；使用rhGCSF 刺激骨髓造血預(yù)防和治療化療所致骨髓抑制，但伴隨發(fā)熱、乏力、流感樣癥狀等不良反應(yīng)，且10%-30%患者出現(xiàn)骨骼肌肉疼痛[8]，長(zhǎng)期使用甚至增加急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[9]。臨床實(shí)踐和相關(guān)臨床研究表明，中醫(yī)藥可有效減輕化療相關(guān)消化道及骨髓毒性[10，11]，提高患者的生活質(zhì)量。

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院首席研究員、學(xué)術(shù)帶頭人、國(guó)家中醫(yī)藥管理局岐黃學(xué)者、西苑醫(yī)院腫瘤診療部主任楊宇飛教授，從事中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤臨床和科研工作30 余年，將中醫(yī)理論與化療毒副作用的現(xiàn)代研究機(jī)制相結(jié)合，開(kāi)創(chuàng)了化療期間健脾補(bǔ)腎序貫法“兩階段三步曲”，應(yīng)用自創(chuàng)的六君安胃方、芪菟二至方、感冒方，減輕化療消化道及骨髓毒副反應(yīng)，讓大部分患者順利、輕松完成擬定的化療計(jì)劃，減少早中期腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)晚期患者生存期。

1 化療期間消化道及骨髓毒副反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間特點(diǎn)

細(xì)胞毒性化療藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，亦會(huì)損傷機(jī)體正常細(xì)胞，尤其增生活躍的消化道黏膜細(xì)胞和骨髓干祖細(xì)胞，引起消化道及骨髓毒性[12，13]。惡心、嘔吐、腹瀉為主要表現(xiàn)的消化道副反應(yīng)一般出現(xiàn)在化療開(kāi)始7 天內(nèi)。骨髓抑制以外周血白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞任意一項(xiàng)或幾項(xiàng)下降為主要表現(xiàn)。粒細(xì)胞半衰期6-8 h，因此最先表現(xiàn)為粒細(xì)胞下降，血小板半衰期5-7 天，降低出現(xiàn)較晚，紅細(xì)胞半衰期120 天，受化療影響較小?；熼_(kāi)始后1-2 周左右出現(xiàn)白細(xì)胞最低點(diǎn)，約2-3 周逐漸恢復(fù)[14]，患者常伴有乏力、腰膝酸軟等不適癥狀。隨著化療周期數(shù)的增多，患者出現(xiàn)骨髓抑制程度加深，恢復(fù)時(shí)間延遲。

2 中醫(yī)藥分階段序貫論治

楊宇飛教授根據(jù)化療期間消化道及骨髓毒性出現(xiàn)的順序特點(diǎn)，把化療期間的中藥協(xié)同治療分為2 個(gè)階段，用藥主張切忌功伐，積極扶正?！暗? 階段”一般為化療第1 周，此階段中醫(yī)主要病機(jī)為脾胃不和。胃主受納，脾主運(yùn)化；胃主降，脾主升。胃氣不降，引起惡心、嘔吐，脾失運(yùn)化，則腹瀉便溏。此階段的治療，楊宇飛教授主要應(yīng)用六君安胃方，固護(hù)中焦脾胃。方中太子參為君藥，益氣生津，平補(bǔ)脾胃氣陰。炒白術(shù)健脾益氣，茯苓健脾滲濕為臣藥。姜半夏、陳皮取小半夏湯之意，和胃降逆為佐藥。炙甘草調(diào)和諸藥為使藥。六君安胃方從化療前1天開(kāi)始服用，預(yù)先護(hù)中焦，治未病，防患于未然?；煹? 周使用六君安胃方健脾和胃，此為“第1步”。

化療第2、3 周易出現(xiàn)骨髓抑制，此為“第2 階段”。此階段的主要病機(jī)為脾腎虧虛。脾胃為后天之本，運(yùn)化水谷，化生氣血；腎為先天之本，主藏精而化血，主骨生髓。脾腎虧虛，精髓化血不足，氣血生化缺源。楊宇飛教授認(rèn)為此階段中藥治療應(yīng)以補(bǔ)血填精生髓為主，兼顧中焦脾胃，調(diào)補(bǔ)先后天之本，防止骨髓抑制，常用自擬芪菟二至方合六君安胃方。方中黃芪、當(dāng)歸益氣補(bǔ)血；菟絲子、補(bǔ)骨脂溫陽(yáng)補(bǔ)髓填精；女貞子、墨旱蓮滋補(bǔ)腎陰，取二至丸之意。楊宇飛教授的多年臨床實(shí)踐證實(shí)，芪菟二至方能有效減輕骨髓抑制程度，減少粒細(xì)胞集落刺激因子的使用頻率?；煹?、3 周使用芪菟二至方合六君安胃方，補(bǔ)腎填精益髓為主，健脾和胃為輔，此為“第2步”。

“第2 階段”因外周血粒細(xì)胞下降，機(jī)體免疫力低下，易發(fā)生上呼吸道感染。脾腎虧虛，衛(wèi)外不固，外邪趁虛而入，多為氣虛外感。藥毒助熱，外邪入內(nèi)同化，常有發(fā)熱、鼻塞、流涕、咳嗽等癥狀，少有惡寒壯熱?；熕幎鄬贌岫舅幮?，耗傷津液，故化療期間不宜使用辛溫之劑，治療應(yīng)以辛涼解表、清熱解毒為法，在桑菊飲、銀翹散基礎(chǔ)上自擬感冒方。楊宇飛教授強(qiáng)調(diào)，化療期間凡出現(xiàn)外感癥狀，急則治其標(biāo)，停用扶正中藥，先治其表證，防止滋膩戀邪，引邪入里?；熎陂g的外感，使用感冒方辛涼清熱解表，此為“第3步”。

3 驗(yàn)案分享

楊宇飛教授根據(jù)化療期間消化道及骨髓毒副反應(yīng)出現(xiàn)的先后順序，第1 周以健脾為主、第2、3 周以補(bǔ)腎為重的序貫治療法，把化療期間的中藥協(xié)同治療總結(jié)為“兩階段三步曲”，屬業(yè)內(nèi)創(chuàng)新。對(duì)楊宇飛教授2003年3月-2016年2月門診病歷回顧分析結(jié)果顯示，中藥減輕化療相關(guān)副反應(yīng)有效率達(dá)87.5%。筆者從楊宇飛教授門診病歷中選取兩則健脾補(bǔ)腎序貫法聯(lián)合化療的驗(yàn)案與各位同道分享。

3.1 健脾補(bǔ)腎序貫法在早中期結(jié)直腸癌3 周方案輔助化療中的應(yīng)用

患者蘆某，女，78 歲。2012 年底便血行腸鏡診斷為：乙狀結(jié)腸中分化腺癌。2012年12月行乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理：乙狀結(jié)腸潰瘍型中分化腺癌，腫瘤浸潤(rùn)腸壁全層，達(dá)外膜纖維脂肪組織。未見(jiàn)神經(jīng)侵犯；切緣（-）；腸周淋巴結(jié)：1/20。pT3N1M0，分期為IIIB 期。2013 年 1 月開(kāi)始行 XELOX 方案輔助化療，奧沙利鉑 150 mg d1，卡培他濱 1500 mg，bid，d1-d14；q21d?；煹? 周期開(kāi)始出現(xiàn)納差、惡心、頭暈、自汗等不適癥狀。

2013 年 5 月 20 日初診?；颊?XELOX 方案輔助化療第6 周期第6 天。癥見(jiàn)食欲差，納少，惡心無(wú)嘔吐，頭暈，自汗多，腹脹，大便日1 次，成形；夜尿0 次。查體：舌紅，苔黃厚膩，脈弦數(shù)。身高1.61 m，體重69 kg，KPS 評(píng)分為70。中醫(yī)辨證為脾腎虧虛，治以健脾補(bǔ)腎序貫法。

處方一：六君安胃方加減。

姜半夏10 g，廣陳皮10 g，蒼術(shù)10 g，炒白術(shù)10 g，太子參30 g，茯苓10 g，炙甘草6 g，雞內(nèi)金10 g，焦三仙各10 g，炒谷芽10 g，砂仁6 g，木香6 g，藿香10 g，佩蘭10 g。

用法：化療前1 天至第6 天口服，每日1 劑，水煎，早晚分服。

處方二：芪菟二至方合六君安胃方加減。

補(bǔ)骨脂10 g，菟絲子10 g，女貞子10 g，墨旱蓮10 g，姜半夏10 g，廣陳皮10 g，蒼術(shù)10 g，炒白術(shù)10 g，太子參 30 g，茯苓 10 g，炙甘草 6 g，雞內(nèi)金 10 g，焦三仙各10 g，炒谷芽10 g，砂仁6 g，木香6 g，藿香10 g，佩蘭10 g。

用法：化療第7天至第20天口服，每日1劑，水煎，早晚分服。

處方三：感冒方。

金銀花10 g，桔梗6 g，苦杏仁10 g，蘆根10 g，荊芥6 g，防風(fēng)6 g，辛夷6 g，白芷10 g，北柴胡10 g，黃芩10 g，連翹10 g，炙甘草6 g，大棗6 g，桑葉10 g，菊花10 g，薄荷6 g。5劑備用。

用法：感冒時(shí)每日1 劑，水煎，早晚分服。感冒期間只服感冒方，停用其他中藥。

2013 年 6 月 13 日復(fù)診?；颊?6 周期 XELOX 方案化療后，單藥卡培他濱化療第1 周期第7 天?？滔拢杭{可，惡心已不明顯，自汗同前，手腳指尖麻木，口干，頭暈，乏力，腰膝酸軟，大便日2 次，成形。尿頻尿急，夜尿3-4 次。舌質(zhì)紅，舌體胖，苔博白，脈弦細(xì)。中醫(yī)辨證為脾腎虧虛，治以補(bǔ)腎健脾。

處方一：芪菟二至方合六君安胃方加減。

生黃芪15 g，當(dāng)歸10 g，補(bǔ)骨脂10 g，菟絲子10 g，女貞子10 g，墨旱蓮10 g，芡實(shí)10 g，金櫻子10 g，姜半夏10 g，廣陳皮10 g，太子參30 g，茯苓10 g，蒼術(shù)10 g，炒白術(shù)10 g，炙甘草6 g，防風(fēng)6 g。

用法：化療期間持續(xù)口服，每日1 劑，水煎，早晚分服。

處方二：感冒方同上。5劑備用。用法同前。

患者在中醫(yī)健脾補(bǔ)腎序貫法協(xié)同治療下順利完成輔助化療，每3-6月門診復(fù)診調(diào)方，堅(jiān)持口服中藥抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。近一次復(fù)診時(shí)間為2019 年5 月，患者結(jié)腸癌根治術(shù)后6年5月，中藥治療6年，定期復(fù)查，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

按：IIIB 期女性患者，輔助化療期間，中醫(yī)藥治療近期目標(biāo)為協(xié)同化療，減輕化療副反應(yīng)，提高患者對(duì)化療的耐受性，使患者順利完成既定化療計(jì)劃，以達(dá)到抗轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的目的。此患者2013 年5 月20 日就診時(shí)，以消化道副反應(yīng)為主要癥狀，有腹脹、食欲差，舌苔膩等中焦?jié)褡?、氣機(jī)不利征象，處方一在六君安胃方基礎(chǔ)上加炒麥芽、炒谷芽、炒神曲、炒山楂等消積化滯；砂仁、木香理氣開(kāi)胃；藿香、佩蘭芳香化濕醒脾。患者暫無(wú)腎虛表現(xiàn)，故在處方二芪菟二至方適當(dāng)減藥，以防滋膩礙胃。2013 年6 月13 日復(fù)診時(shí)患者單藥口服化療，消化道癥狀已不明顯，而隨著化療周期數(shù)的增加出現(xiàn)乏力、腰膝酸軟、夜尿增多等腎虛表現(xiàn)，此時(shí)治療應(yīng)補(bǔ)腎健脾同舉，處方一中芪菟二至方合六君安胃方，化療期間持續(xù)口服，感冒方長(zhǎng)期備用。

3.2 健脾補(bǔ)腎序貫法在晚期結(jié)直腸癌2 周方案姑息化療中的應(yīng)用

許某，女，65歲。患者2017年4月5日行結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理：降結(jié)腸潰瘍型中分化腺癌，侵犯漿膜下脂肪，伴神經(jīng)侵犯，淋巴結(jié)15/19，部分至結(jié)外脂肪伴癌結(jié)節(jié)形成，腸壁淋巴結(jié)5/9，腸系膜淋巴結(jié)10/10。pT4bN2Mx，IIIC 期 。 2017 年 5 月 -2017 年 9 月 行XELOX 方案輔助化療。2017年9月發(fā)現(xiàn)肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，二代基因檢測(cè)為全野生型。2017 年10 月開(kāi)始行一線FOLFIRI+西妥昔單抗方案治療，q14d。化療期間II 級(jí)惡心，無(wú)嘔吐，I度骨髓抑制，用升白針后恢復(fù)正常。

2018年1月22日就診?；颊咭痪€治療第5周期第9 天。癥見(jiàn)：惡心，無(wú)嘔吐，納差，乏力4 分（10 分制），日2-3 次，手足尖麻木。入睡困難，夜尿5-6 次。體重穩(wěn)定。舌暗紅，少苔，舌邊有瘀斑，脈弦細(xì)數(shù)。KPS 為80 分。中醫(yī)辨證為脾腎虧虛，痰瘀內(nèi)結(jié)，治以健脾補(bǔ)腎序貫法。

處方一：六君安胃方加減。

姜半夏10 g，陳皮10 g，太子參30 g，茯苓10 g，炒白術(shù)10 g，炙甘草6 g，焦三仙各10 g，炒谷芽10 g，補(bǔ)骨脂10 g，菟絲子10 g，黃連3 g，黃芩3 g，葛根6 g，車前子6 g。

用法：化療前1天-第6天口服，每日1劑，水煎，早晚分服。

處方二：芪菟二至方合六君安胃方加減。

女貞子10 g，墨旱蓮10 g，補(bǔ)骨脂10 g，菟絲子10 g，當(dāng)歸10 g，生黃芪15 g，姜半夏10 g，陳皮10 g，太子參 30 g，茯苓 10 g，炒白術(shù) 10 g，炙甘草 6 g，焦三仙各10 g，炒谷芽10 g，白芍12 g，桂枝6 g，酸棗仁15 g。

用法：化療第7天-第13天口服。每日1劑，水煎，早晚分服。

處方三：感冒方5劑備用。

用法：感冒時(shí)每日1 劑，水煎，早晚分服。感冒期間只服感冒方，停用其他中藥。

在中醫(yī)健脾補(bǔ)腎序貫法的支持下，患者順利完成10 周期 FOLFIRI+ 西妥昔單抗一線方案，2018 年 4 月西醫(yī)評(píng)效為SD，以卡培他濱+西妥昔單抗維持治療。2019年7月肝轉(zhuǎn)移瘤明顯增大，開(kāi)始行FOLFIRI+貝伐珠單抗二線治療，期間繼續(xù)配合中醫(yī)健脾補(bǔ)腎序貫法，減輕化療副反應(yīng)，感冒時(shí)停用扶正中藥，單服感冒方，4-5 天感冒能好轉(zhuǎn)。至 2019 年 11 月 7 日復(fù)診時(shí)，患者IV 期生存時(shí)間26 個(gè)月，已行5 周期二線方案，體重穩(wěn)定。

按：患者肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，無(wú)轉(zhuǎn)化治療機(jī)會(huì)，腫瘤原發(fā)部位左半腸，基因全野生型，中醫(yī)治療近期目標(biāo)是減輕化療毒副作用，提高化療耐受度，控制腫瘤進(jìn)展，遠(yuǎn)期目標(biāo)是延長(zhǎng)生存期?；颊呓?jīng)輔助化療和一線化療，就診時(shí)出現(xiàn)乏力、I 度骨髓抑制、夜尿頻等腎虧表現(xiàn)，考慮到化療第1周脾胃不和易出現(xiàn)食欲差、惡心嘔吐等消化道副反應(yīng)，過(guò)度補(bǔ)腎反而滋膩礙胃加重不適癥狀，故處方一在六君安胃方基礎(chǔ)上只加兩味補(bǔ)骨脂、菟絲子溫腎補(bǔ)髓；FOLFIRI方案中伊立替康易致腹瀉，處方加用葛根、黃芩、黃連、車前子清熱利濕升陽(yáng)止瀉；手足尖麻木，用桂枝、白芍溫經(jīng)止痛?；颊咴诨熎陂g協(xié)同中醫(yī)健脾補(bǔ)腎序貫法治療，順利完成既定一線治療方案，病情曾一度穩(wěn)定。疾病進(jìn)展后繼續(xù)二線治療，對(duì)化療表現(xiàn)出較高的耐受度，預(yù)計(jì)生存期將超過(guò)30個(gè)月。

4 總結(jié)

中醫(yī)健脾補(bǔ)腎序貫法可明顯減輕化療毒副作用，幫助患者順利、按時(shí)地完成化療，可能提高化療完成率，提高患者的近期、遠(yuǎn)期療效[15]，故有較大的臨床意義。為進(jìn)一步證實(shí)其療效并探討其機(jī)制，楊宇飛教授團(tuán)隊(duì)提出多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的申請(qǐng)，意在提供高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。該申請(qǐng)已獲得2017 年國(guó)家科技部重大專項(xiàng)立項(xiàng)資助。我們期待此研究結(jié)果，相信在不久的將來(lái)，會(huì)有可喜的數(shù)據(jù)并且會(huì)使更多患者從中獲益，產(chǎn)生更好的社會(huì)效益。