卞立群，唐健元，訾明杰，高 蕊，陸 芳，陳 婷，唐旭東＊＊

（1. 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 北京 100091；2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 成都 610075）

近年來，由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（簡稱“藥審中心”）牽頭，組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覍Α吨兴幮滤幣R床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行制修訂的工作一直在進(jìn)行。2016 年，藥審中心與中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（簡稱“西苑醫(yī)院”）共同簽署了“中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則修訂工作組”的合作協(xié)議及框架合作備忘錄，同意在“中藥臨床療效與安全性評價國家工程實(shí)驗(yàn)室”建設(shè)框架下，在西苑醫(yī)院設(shè)立由雙方人員共同參與及領(lǐng)導(dǎo)的工作組及工作組辦公室，啟動了包括功能性消化不良、腸易激綜合征、慢性心衰、咳嗽變異性哮喘及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎5個病種的中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（簡稱“指導(dǎo)原則”）的起草工作。

在中醫(yī)學(xué)的臨床療效評價中，癥狀學(xué)是一個繞不開的話題。功能性胃腸?。‵unctional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs）是消化系統(tǒng)常見的一組疾病，也是目前世界范圍內(nèi)消化病學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。FGIDs臨床診斷及治療均以癥狀學(xué)為主，與中醫(yī)學(xué)以中醫(yī)癥狀為靶點(diǎn)進(jìn)行診斷治療有一定的相似性。因此，此次以FGIDs 為代表，對其臨床療效評價中涉及到的癥狀學(xué)問題組織專家進(jìn)行研討，希望借此推進(jìn)指導(dǎo)原則中FGIDs 編制過程中遇到的相關(guān)問題的解決，并為今后其他疾病中涉及癥狀學(xué)問題的處理提供參考。

會議由西苑醫(yī)院工作組辦公室組織，與會專家有中醫(yī)臨床專家、西醫(yī)消化臨床專家、臨床研究方法學(xué)專家、藥品審評專家等，于2017 年2 月14 日在北京廣西大廈舉行。會議圍繞但并不局限于以下議題進(jìn)行：①癥狀學(xué)研究在FGIDs 乃至功能性疾病研究中的意義。②FGIDs癥狀測評中癥狀選擇、測量與評價方法。③FGIDs 單一主癥療效在疾病治療中的意義和地位。④針對FGIDs單一主癥治療中的中藥新藥研發(fā)的意義及關(guān)鍵要求。⑤推廣到器質(zhì)性疾病的可行性及可能出現(xiàn)的矛盾。⑥其他相關(guān)問題。

1 關(guān)于指導(dǎo)原則的總體思路及設(shè)計

國家一向重視和強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥的傳承和發(fā)展，隨著屠呦呦研究員憑借對青蒿素的研究獲得諾貝爾獎及《中華人民共和國中醫(yī)藥法》的頒布，國內(nèi)輿論要求充分挖掘中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢，對臨床行之有效、具有特色藥物進(jìn)行開發(fā)的呼聲越來越高。在此背景下，國家藥品監(jiān)督管理局加快了相關(guān)臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則制定，總體指導(dǎo)思想是回歸中醫(yī)自身的優(yōu)勢和特色，體現(xiàn)中醫(yī)藥的治療特點(diǎn)和內(nèi)涵，構(gòu)建符合中醫(yī)學(xué)特點(diǎn)的臨床療效評價體系。

此次指導(dǎo)原則的制定，將以前擬定名稱的“中藥新藥治療××病臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則”調(diào)整為“中藥新藥用于××病臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則”，體現(xiàn)在對病、對癥兩個層面上對藥物開發(fā)的指導(dǎo)作用，既包括針對疾病治療藥物開發(fā)，也包括針對癥狀相關(guān)藥物的開發(fā)。題目的修改并不意味著新藥開發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)的降低。針對疾病的新藥開發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)，無論是化學(xué)藥物還是植物藥，均參考國際上的指南，標(biāo)準(zhǔn)不下降。只是在對某些具有中醫(yī)特色和優(yōu)勢的藥物開發(fā)方面提供了一個相對便利環(huán)境，希望將具有中醫(yī)四診特色和寶貴臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)合到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)上來，探討將中醫(yī)臨床特色與優(yōu)勢轉(zhuǎn)化到藥品研發(fā)上來，體現(xiàn)在關(guān)鍵環(huán)節(jié)、優(yōu)勢環(huán)節(jié)上，研究的門檻可能相對降低，但不影響科學(xué)性。

2 癥狀學(xué)研究在FGIDs乃至功能性疾病研究中的意義

中醫(yī)臨床的診療過程均是以癥狀為主，癥狀表現(xiàn)是中醫(yī)學(xué)診斷和治療的主要依據(jù)。此次指導(dǎo)原則的制定，希望能以癥狀學(xué)為突破點(diǎn)，為中藥新藥研發(fā)構(gòu)建研究路徑和技術(shù)平臺起到一定的示范作用。

在FGIDs 乃至功能性疾病中，癥狀構(gòu)成了功能性疾病的臨床特點(diǎn)、臨床亞型的主要特征，是功能性疾病的診斷依據(jù)。在FGIDs中，癥狀療效（尤其是主要癥狀/核心癥狀）等同于其疾病療效。其中主要癥狀療效評價應(yīng)當(dāng)是FGIDs 評價中權(quán)重最高，評價最為精細(xì)的內(nèi)容。

3 FGIDs癥狀學(xué)評價中遇到的問題

3.1 FGIDs 中的單一癥狀療效在疾病治療中的意義和地位

將單一癥狀改善作為臨床定位，歐盟及美國均有相關(guān)的傾向。FGIDs 癥狀分為主要、核心癥狀和外圍的輔助、或然癥狀。在診斷中同時存在與診斷相關(guān)的核心癥狀，也存在支持癥狀，兩者的地位不同，如何進(jìn)行取舍和評價是臨床評價中的重要問題之一。舉例而言，某藥物單純對功能性消化不良（Functional dyspepsia，F(xiàn)D）餐后不適綜合征中“餐后惡心”有較好的效果，這類藥物是否值得開發(fā)、是否適合放在FD 的名目下開發(fā)。

專家們總體上認(rèn)為針對單一主癥的藥物開發(fā)有臨床價值，同意針對FGIDs 的某單一主癥進(jìn)行藥物開發(fā)，但需考慮到單一主癥在疾病治療層面上的利與弊，基本要求是藥物應(yīng)當(dāng)對特定癥狀有效而對其他主要癥狀不能產(chǎn)生負(fù)面影響。

3.2 癥狀學(xué)的研究能否擴(kuò)展到器質(zhì)性疾病

癥狀往往是器質(zhì)性疾病就診的首要原因，器質(zhì)性疾病中同樣需要癥狀評價，但其價值的權(quán)重沒有FGIDs高。主要是因?yàn)楝F(xiàn)象（癥狀）與疾病本質(zhì)不完全對應(yīng)。在器質(zhì)性疾病方面，應(yīng)當(dāng)主要追求解決本質(zhì)問題的方法和手段，從而起到延緩疾病發(fā)展或根治疾病的作用。

癥狀是中醫(yī)的病名特色，但某一特定的中醫(yī)病名，往往對應(yīng)著多個疾病，在病程、預(yù)后等方面存在差異。對于器質(zhì)性疾病而言，需要考慮癥狀改善是否帶來臨床獲益。對于針對功能性疾病的癥狀學(xué)研究藥物可以推廣到器質(zhì)性疾病中使用，但單純針對器質(zhì)性開發(fā)對癥治療藥物，應(yīng)符合以下要求：①單一癥狀：與疾病密切相關(guān)，由疾病所引起的、患者較為苦惱、影響患者生存質(zhì)量，同時存在治療價值。②癥狀改善不影響疾病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸，不能治標(biāo)不治本。③臨床中應(yīng)避免單純強(qiáng)調(diào)癥狀而掩蓋病情的情況發(fā)生，如一般性的止痛藥等。④在某些疾病中，對癥狀的藥物與對器質(zhì)性疾病的治療藥物開發(fā)并重。

3.3 癥狀學(xué)評價的具體方法

3.3.1 測量指標(biāo)

在測量指標(biāo)方面，可能包括單一癥狀、癥狀群、中醫(yī)證候、相關(guān)專業(yè)量表等?？赡苌婕暗臏y量要素有：①嚴(yán)重程度：可采用視覺模擬評分量表（Visual Analogue Scale/Score，VAS）、Likert 量表或其他等級評分標(biāo)準(zhǔn)。②發(fā)作頻率：記錄一定時間內(nèi)的發(fā)作次數(shù)。③持續(xù)時間：如疼痛和腹脹等癥狀的持續(xù)時間。④糞便性狀：可采用Bristol糞便性狀量表。

3.3.2 評價方法

①分值的變化：通過減分值評價癥狀的減輕程度。②參照二分類結(jié)果測量指標(biāo)的方法對單一癥狀進(jìn)行評價?！吨兴幮滤幣R床研究一般原則》提出“如果缺乏信度、效度評價的中醫(yī)證候評價用量表，中醫(yī)證候療效可以采用減分率（最好采用消失率/復(fù)常率）按二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計比較分析，減分率建議根據(jù)適應(yīng)癥臨床實(shí)際治療情況預(yù)先設(shè)定具有臨床價值的界值”。③對癥狀的頻率的變化，癥狀消失時間、復(fù)發(fā)的次數(shù)、中位復(fù)發(fā)時間等進(jìn)行評價。④單個癥狀多維度評分的評價方法。如上腹疼痛，同時考慮程度及頻率，以總評分作為評價標(biāo)準(zhǔn)。將用藥后總評分較之用藥前下降50%及以上作為上腹疼痛癥狀緩解的臨床有效標(biāo)準(zhǔn)。

在臨床療效評價中，應(yīng)當(dāng)做到：①對每個病應(yīng)當(dāng)確定主要、次要結(jié)局指標(biāo)，選擇合適的評價工具、量表，確定好測量時間點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)指標(biāo)的多維度描述。明確定義有效、無效的標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)對FDA/EMA 的相關(guān)指南吃透，增加新藥研究可預(yù)測性及可比性。②FGIDs具有波動性，以復(fù)發(fā)率為指標(biāo)可能有一定的價值，不采用治愈率的說法。③量表制定要符合中國人的認(rèn)知特點(diǎn)，刻度要量化，要有靈敏度；量表盡量用現(xiàn)有的通用量表，在新藥評價的后續(xù)定位方面，可針對量表進(jìn)行研究和后續(xù)修訂。④FGIDs 與精神心理密切相關(guān)，有必要進(jìn)行干預(yù)并采用相關(guān)心理學(xué)量表進(jìn)行評價。

3.4 關(guān)于中醫(yī)證候問題的處理

中醫(yī)證候評價在中醫(yī)藥臨床療效評價中一直存在爭議。新藥研究中能否采用證候療效評價、證候的本質(zhì)能否得到公認(rèn)、證候評價中的核心癥狀及非特異性癥狀之間的權(quán)重如何、如何對組成證候的各個指標(biāo)進(jìn)行適合于中國人的等級劃分等仍存在問題。

證候在本質(zhì)上是一組典型的癥狀組合，與西醫(yī)的臨床亞型有相似性，對病情有指導(dǎo)價值。中西醫(yī)對病情描述的方法不一樣，在本質(zhì)上均是人反應(yīng)出來的一組癥狀，具有共通性。與會專家建議，中醫(yī)證候是中醫(yī)傳統(tǒng)的診斷與評價手段，建議尊重傳統(tǒng)予以保留。對于證候療效評價的地位問題，專家一致認(rèn)為作為主要療效評價指標(biāo)不成熟，可作為次要療效評價指標(biāo)。

3.5 FGIDs癥狀學(xué)評價的其他相關(guān)問題

3.5.1 藥代動力學(xué)

建議增加藥代動力學(xué)，因?yàn)槠渑c安全性、有效暴露之間存在著對應(yīng)關(guān)系。

3.5.2 臨床設(shè)計

強(qiáng)調(diào)了采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)設(shè)計。將來對FGIDs 單一主癥藥物的研發(fā)，可能需同時設(shè)立安慰劑及陽性藥物對照，與上市標(biāo)準(zhǔn)藥物比較，體現(xiàn)藥物自身的特點(diǎn)（如是否延緩首發(fā)時間、是否在癥狀消失時間方面有優(yōu)勢等），從而判斷是否具有上市價值。

3.5.3 療程問題

目前關(guān)于FGIDs 的疾病療程一般都有大概的框架，而隨訪時間的確定則與藥物的特性、主要結(jié)局指標(biāo)相關(guān)。初步建議針對疾病治療的療程根據(jù)藥物的特點(diǎn)，并結(jié)合國際上通行的做法確定；針對特定單一主癥研究的療程，初步建議不少于疾病治療常規(guī)療程的1/2，且其最低療程不得少于20 天。隨訪療程應(yīng)當(dāng)為該療程的2-3倍，且不得少于40天。

3.5.4 藥物評審

FGIDs 與西醫(yī)一致，針對有臨床價值或現(xiàn)缺的藥物進(jìn)行開發(fā)，鼓勵第一個進(jìn)行藥物開發(fā)的單位，并以此為基礎(chǔ)建立藥物的全新生命周期。藥審中心將探討建立新的藥品審查體系，加強(qiáng)質(zhì)量控制，同時加強(qiáng)后續(xù)工作，對在此之后開發(fā)的藥品與前代藥物進(jìn)行比較，總體上監(jiān)控、調(diào)控藥物開發(fā)。

最后，與會專家達(dá)成如下核心共識：①癥狀學(xué)研究在FGIDs乃至功能性疾病的研究中具有非常高的價值，對核心癥狀的評價具有重要意義，應(yīng)列為核心指標(biāo)。②在FGIDs 的癥狀學(xué)研究中，不同疾病主要癥狀不同，選擇不同，不應(yīng)泛化；測量方法應(yīng)采用多種方法結(jié)合，主要癥狀的減分值/消失率應(yīng)作為重要的考慮內(nèi)容。③FGIDs單一癥狀療效在疾病治療中的有重要的價值，此類藥物的開發(fā)要求在特定癥狀有效的同時不能給其他主要癥狀帶來負(fù)面影響；以癥狀為主進(jìn)行的藥物開發(fā)，其療程以疾病治療的療程為參照，初步建議不少于疾病治療常規(guī)療程的1/2，且原則上其最低療程不得少于20 天。隨訪療程當(dāng)為該療程的2-3 倍，且不得少于40 天。④基于功能性疾病開發(fā)的癥狀藥物可謹(jǐn)慎推廣應(yīng)用于器質(zhì)性疾病。⑤證候療效評價建議保留，但不作為主要療效評價指標(biāo)。

4 總結(jié)

藥審中心與西苑醫(yī)院共同組建工作組，雙方秉持“開放心態(tài)、共同參與、凝聚共識”的指導(dǎo)思想，基于推動中藥民族藥新藥臨床研究事業(yè)的共同愿望，廣泛發(fā)動中醫(yī)學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界參與指導(dǎo)原則的制定，推動中藥技術(shù)評價標(biāo)準(zhǔn)體系的建立，規(guī)范和引領(lǐng)我國中藥新藥臨床研究及開發(fā)。在這個過程中，存在著眾多不明確和分歧的內(nèi)容，需要通過群策群力，共同推動。此次專家討論會的召開，不僅對指導(dǎo)原則的制定有推動作用，也對藥物其他適應(yīng)癥的開發(fā)有一定的幫助。

參加本次征求意見討論會的中醫(yī)臨床專家有李軍祥、張聲生、姜泉；西醫(yī)消化臨床專家有丁士剛、白文元；臨床研究方法學(xué)專家有詹思延、劉建平、鄭青山；藥品審評專家有呂佳康、李智曼、裴小靜、薛斐然、周貝、趙志宏，在此對他們表示衷心的感謝！