張偉道，韋 東，周婉瑜

（中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 北京 100091）

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）臨床表現(xiàn)以呼吸道感染癥狀為主，基于目前的臨床流行病學調(diào)查，潛伏期1-14 天，多為3-7 天；密切接觸和呼吸道飛沫為主要傳播途徑，在相對密閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下不排除經(jīng)氣溶膠傳播的可能，該病已被《中華人民共和國傳染病防治法》列入乙類傳染病，并采取甲類傳染病的管理措施[1]。

2020 年 1 月 22 日，第 1 批進入武漢的高級別專家小組的1 名成員因感染COVID-19 被隔離治療，回溯整個感染過程，其首先出現(xiàn)雙眼的結膜炎癥狀，表現(xiàn)為眼瞼紅腫、疼痛，于1 天后出現(xiàn)發(fā)熱，由于其全程配戴N95 口罩，但未配戴眼部防護裝置，高度懷疑新型冠狀病毒（2019 novel corona virus，2019-nCoV）首先由結膜侵入，COVID-19 的眼表損害引起廣泛關注[2]。關于COVID-19 造成眼表損害的研究較少，大多以確診病例報道的形式出現(xiàn)，在一項對1099 名COVID-19 患者的研究中，只有0.8% 的患者出現(xiàn)結膜充血[3]，COVID-19 能否通過結膜途徑傳播尚無法確定[4]，醫(yī)生和患者大多關注于其造成的肺部感染癥狀，眼表損害很容易被忽視，可能的氣溶膠傳播途徑，增加了眼科門診和急診醫(yī)務人員的職業(yè)暴露風險。本文參考最新的文獻，探討COVID-19 患者眼表損害的表現(xiàn)和中西醫(yī)對此的認識，探明其機制，并提出可行的治療對策。

1 COVID-19眼表損害的發(fā)病特點

COVID-19 的輕癥患者臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、乏力、干咳，少數(shù)伴有鼻塞、流涕、腹瀉及咽痛、肌痛等癥狀，重癥患者病情復雜，大部分患者在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和或低氧血癥，嚴重者可急速進展為急性呼吸窘迫綜合征、難以糾正的代謝性酸中毒、凝血功能障礙、膿毒癥休克及多器官功能衰竭等[1]。

COVID-19 患者的眼表損害可分為首發(fā)癥狀和伴發(fā)癥狀，以病毒性結膜炎或者角結膜炎為主要表現(xiàn)，如結膜充血、水腫，結膜下濾泡，分泌物增多，角膜損傷等綜合癥狀；但是COVID-19 患者的眼表損害不能直接對應于西醫(yī)的病毒性結膜炎或者角結膜炎，部分患者以眼表單一癥狀出現(xiàn)，比如：結膜充血、水腫、流淚。Marvi Cheema[5]報道了北美首例以角結膜炎為首發(fā)癥狀的病例，患者的主要癥狀是結膜充血伴水樣分泌物、畏光、眼皮腫痛、結膜濾泡，角膜上皮缺損由顳部擴大至整個角膜，患眼的結膜逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測對2019-nCoV 呈陽性。Lu Chen[6]通過臨床病例證實，COVID-19 導致眼表損害可以作為伴發(fā)癥狀出現(xiàn)，1 例確診的COVID-19 患者發(fā)病13 天后出現(xiàn)雙側(cè)結膜炎癥狀，表現(xiàn)為結膜充血紅腫，伴水樣分泌物，下瞼結膜濾泡，異物感，結膜RT-PCR 檢測顯示2019-nCoV 陽性，給予對癥治療后，于發(fā)病第17天后眼表損害癥狀基本消失，結膜RT-PCR 檢測顯示2019-nCoV陰性。

葉婭[7]等對確診的30 例COVID-19 患者研究發(fā)現(xiàn)：以結膜炎為伴隨癥狀的患者有3例，其中以雙眼結膜炎為首發(fā)癥狀的患者1例，2例在確診后隔離治療期間出現(xiàn)雙眼結膜炎的伴發(fā)癥狀，另外27例確診的輕中度COVID-19 中并未發(fā)生結膜炎，但有2 例結膜囊拭子病毒核酸檢測陽性。Zhou[8]等采用回顧性分析的方法對67 例確診或疑似COVID-19 病例進行了研究，67例病例中1 例結膜囊RT-PCR 檢測2019-nCoV 陽性、RT-PCR 檢測結果可疑陽性有2例，但這3例患者均無眼部癥狀，全部病例中僅有1 例以結膜炎為首發(fā)癥狀的COVID-19 患者結膜囊RT-PCR 測試為陰性?！禞AMA》發(fā)表的1 項研究顯示，臨床確診為COVID-19的38 例患者中，共有12 例有與結膜炎相一致的眼表損害，如結膜充血、化膿、溢淚或分泌物增多，1例以流淚為首發(fā)癥狀，28 例患者的鼻咽拭子RT-PCR 檢測2019-nCoV陽性，其中2例結膜及鼻咽標本檢測2019-nCoV 陽性；單因素分析顯示，與無眼部癥狀的患者相比，有眼部癥狀的患者更可能有較高的白細胞、中性粒細胞計數(shù)、降鈣素原以及c 反應蛋白和乳酸脫氫酶水平，同時，臨床癥狀較嚴重的患者更易出現(xiàn)眼部異常[9]。

以上研究數(shù)據(jù)表明，眼部也是2019-nCoV 的感染入口之一，能否通過結膜途徑傳播病毒尚無法確定。COVID-19 患者結膜RT-PCR 檢測陽性結果較低，可能受采樣時間延遲、病毒濃度和診斷方法靈敏度的影響[10]；另一方面，淚液中抗菌成分乳鐵蛋白、分泌型IgA具有保護作用，暴露于眼表的2019-nCoV 可能首先通過淚道持續(xù)沖洗淚液運送至鼻和鼻咽部粘膜，然后引起呼吸道感染[11]。

2 COVID-19眼表損害的發(fā)病機制

2.1 2019-nCoV的病原學特點

2019-nCoV 屬于β屬冠狀病毒，其來源可能與穿山甲、蝙蝠、水貂等中間或天然宿主相關[12，13]。武漢病毒研究所Zhou 等研究表明2019-nCoV 與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome corona virus，SARS-CoV）基因組的相似性高達79.5%，可用來鑒別病毒的7 個保守域與SARS-CoV 的氨基酸有94.6%[14]的相似性。最新研究認為2019-nCoV 與SARS-CoV 屬于同一種屬，且兩者通過相同的途徑進入細胞，可通過細胞膜表面人體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體進入細胞[15]。2019-nCoV 表面具有穗狀突起刺突蛋白S 及核衣殼蛋白N，刺突蛋白S 參與病毒進入細胞內(nèi)過程，而核衣殼蛋白N 則對病毒轉(zhuǎn)錄和組裝起到作用，這2 種蛋白使得病毒更加穩(wěn)定，與SARS-CoV 相比對人更具有感染性[16]。

2.2 COVID-19侵入人眼的解剖學基礎

眼的結膜上皮是一種黏膜組織，眼角結膜組織大部分暴露于外界環(huán)境中，病毒可通過直接接觸、飛沫、氣溶膠等途徑感染角結膜組織。眼睛與呼吸道在解剖學上為鄰近器官，眼睛既可為病毒的復制提供潛在場所，又可作為病毒通過眼－鼻淚管系統(tǒng)－呼吸道之間的解剖學橋梁轉(zhuǎn)移到眼外部位而導致呼吸道感染的入口，呼吸道出現(xiàn)感染后，病毒可通過這個解剖學橋梁感染眼表組織[17，18]。

2.3 COVID-19感染的受體機制

COVID-19 感染的受體機制跟ACE2 密切相關，ACE2 廣泛存在于人體各組織中，如角膜、結膜、口、鼻黏膜中均有分布，其中以肺毛細血管內(nèi)皮活性最高[19]，Lu 等發(fā)現(xiàn)ACE2 表達和分布與感染途徑密切相關[20]。最新研究表明2019-nCoV 可由刺突蛋白S 結合ACE2進入靶細胞[21]，Zhou 等進一步確證了2019-nCoV 進入細胞的途徑是通過結合細胞膜表面ACE2 受體，這種受體機制跟SARS-CoV 是一樣的[14]。在大量的研究基礎上，Yan等進一步解析了完整的ACE2與2019-nCoV受體結合域結合的低溫電子顯微鏡結構[22]。這些基礎醫(yī)學的研究為COVID-19通過眼表組織感染提供了一定的理論依據(jù)。

2.4 其他因素

COVID-19 患者的眼表損害還受多種因素的影響，不一定與2019-nCoV 直接相關，要結合臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結果綜合判斷。張明昌[23]指出，結膜出血跟發(fā)熱癥狀、全身疾病、其他眼病疾病相關，比如：高熱的COVID-19 患者會出現(xiàn)眼部血管擴張而充血；處于危重期、晚期的COVID-19 患者出現(xiàn)多器官損傷和衰竭時，眼部組織也會發(fā)生充血水腫，甚至滲出。同時，還應注意區(qū)別其他病毒和2019-nCoV 感染導致的眼表損害，臨床癥狀很容易混淆，病毒核酸檢測是診斷的金標準。

3 COVID-19眼表損害的中醫(yī)認識

COVID-19 具有強烈傳染性和發(fā)病急驟的特點，歸屬于中醫(yī)“疫病”范疇，病因為感受疫癘之氣[1]。結合當代中醫(yī)大家的認識，本病病位主要在“肺”，病機為“疫毒”夾“濕”，病機特點跟“濕、毒、瘀、虛”密切相關[24]。

COVID-19 眼表損害主要為：結膜充血、水腫，伴水樣分泌物，流淚過多，鏡下表現(xiàn)為結膜下濾泡、角膜損傷等，根據(jù)其發(fā)病特點，可將其歸屬于中醫(yī)眼科“天行赤眼”范疇。祖國醫(yī)學對本病早有認識，《銀海精微》[25]記載：“天行赤眼者，謂天地流行毒瓦斯，能傳染于人，一人害眼傳于一家……是謂天行赤眼，”“天時流行，瘴毒之氣相染，”認為本病具有強烈傳染性，病因為天時流行、瘴毒之氣傳染，因此治療宜涼血清熱解毒。《審視瑤函》[26]對本病的闡述為：“淚澀睛疼，或椒瘡沙擦，或怕熱羞明，或一目而傳兩目，或七日而自清寧，”認為本病病機為三焦浮躁、肺氣壅塞所致。《證治準繩·雜病》[27]曰：“目赤痛或睥腫，頭痛怕熱羞明，涕淚交流等證……往往老幼相染著是也，”認為本病病機為內(nèi)外合邪交攻于目而發(fā)，病因與時行熱邪和痰火熱病密切相關，根據(jù)經(jīng)絡、陰陽、表里辨證施治?！赌拷?jīng)大成》[28]對本病的描述為“此癥目赤痛，怕熱羞明，涕淚交流，或瞼腫頭痛……”認為本病乃時氣流行、熱邪乘侮所致，根據(jù)當時四時運氣的不同，本病會出現(xiàn)不同的兼證，如：少陰司天，風熱旺盛，則目瞑而痛；太陰濕土司天，氣郁于上則見瞼腫赤爛，厥陰司天，風燥火侵則目眚等。

內(nèi)經(jīng)有云：“正氣存內(nèi)，邪不可干。”結膜在中醫(yī)眼科中對應白睛，白睛隸屬于肺臟，在結合此次疫情的特點，筆者認為COVID-19 造成眼表損害的中醫(yī)病機為：患者正氣本虛，復感疫癘之氣，疫毒直接侵入目絡，襲于白睛；或者疫毒首先犯肺，循經(jīng)上犯白睛所致。

4 COVID-19眼表損害的治療對策

4.1 西醫(yī)治療對策

目前針對COVID-19眼表損害的局部用藥治療及循證醫(yī)學研究較少，Lu Chen[6]報道了一例處于感染中期伴發(fā)雙側(cè)結膜炎的COVID-19 病例，結膜RT-PCR顯示2019-nCoV 陽性，給予利巴韋林眼藥水局部對癥治療，5天的患者眼部癥狀基本消失。對于COVID-19患者可能出現(xiàn)的眼表損害癥狀，一經(jīng)確診，應以全身綜合治療為主，局部用藥策略可參考美國結膜炎診療指南[29]中針對病毒性角結膜炎的診療方案，如干擾素滴眼液、0.1%利巴韋林滴眼液、0.15%更昔洛韋凝膠點眼治療；合并細菌感染應聯(lián)合應用抗生素滴眼液，如左氧氟沙星滴眼液等。COVID-19 患者的全身治療，應采用第7 版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》給予相關的抗病毒治療，可嘗試使用利托納韋、α-干擾素、利巴韋林、磷酸氯喹等[1]。

4.2 中醫(yī)治療對策

西醫(yī)針對2019-nCoV 缺乏特效的抗病毒藥物，中醫(yī)藥治療發(fā)揮著重要角色，第7版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的中醫(yī)部分并未涉及眼部癥狀的辨證治療，臨床工作者應該運用中醫(yī)辨證體系靈活運用。通過辨證論治，《中醫(yī)眼科學》[30]將天行赤眼分為初感戾氣和熱毒熾盛2個證型，以疏風清熱、瀉火解毒為治療原則。初感戾氣證證侯表現(xiàn)為：患眼沙澀灼痛，畏光流淚，眵多清稀，白睛紅赤、溢血，胞臉紅腫，耳前頜下可捫及腫核，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈浮數(shù)，給予驅(qū)風散熱飲子加減治療；熱毒熾盛證證侯表現(xiàn)為：白睛赤腫，胞瞼紅腫，白晴溢血，黑睛星翳，羞明剌痛，熱淚如湯，口渴引飲，尿赤便結，舌質(zhì)紅，苔黃，脈數(shù)，給予瀉肺飲加減治療。COVID-19 眼表損害的中醫(yī)治療應全身辨證和局部辨證相結合，當COVID-19 患者全身癥狀明顯時，以全身辨證治療為主，按照第7 版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的中醫(yī)證候分型辨證論治，魚腥草滴眼液和熊膽粉滴眼液可作為眼局部癥狀的輔助治療。當眼部癥狀突出，全身癥狀不明顯時，以局部辨證治療為主，選用驅(qū)風散熱飲子或瀉肺飲加減；伴有乏力和胃腸不適，加用藿香正氣膠囊，伴有乏力和發(fā)熱，加用金花清感顆?；蛏徎ㄇ逦聊z囊[1]。

5 展望

COVID-19 疫情爆發(fā)以來，在全國人民的共同努力下取得階段性勝利，感染的高峰已經(jīng)過去，但疫情尚未完全控制，無癥狀感染者也可能成為傳染源。COVID-19 患者的眼表損害可分為首發(fā)癥狀和伴發(fā)癥狀出現(xiàn)，結膜囊能檢測到2019-nCoV，眼表損害的發(fā)病機制尚不明確，能否通過結膜途徑傳播存在很大爭議，未來還需要大樣本的臨床研究和在動物模型、體外細胞實驗的進一步探索來提供循證醫(yī)學證據(jù)。目前對2019-nCoV 所致的眼部損害的認識還很不完善，需要繼續(xù)觀察研究，臨床工作者更要重視COVID-19造成的眼表損害，做好臨床防護；在積極研發(fā)疫苗和抗病毒物的同時，發(fā)揮中醫(yī)的特色作用，對已確診的患者采用中西醫(yī)結合方法進行治療。