于文杰，金勇君

（濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 煙臺(tái)）

0 引言

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種由胰島素分泌障礙或胰島素抵抗引起的代謝性疾病。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)估計(jì)，到2035年，全世界糖尿病患者的數(shù)量將增加到5.92 億[1]。糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥包括大血管病變、微血管病變、神經(jīng)病變及糖尿病足等，除外，還存在肺部病變，主要表現(xiàn)為肺功能、肺活量及肺動(dòng)力順應(yīng)性的降低。維生素D 的缺乏與其發(fā)生發(fā)展存在重要關(guān)系，本文就維生素D 在糖尿病肺病中產(chǎn)生的影響及相關(guān)性做一綜述。

維生素D3 也稱為膽鈣化醇（cholecalciferol），是膽固醇的開(kāi)環(huán)化合物，其首先在肝內(nèi)25- 羥化酶催化下生成25- 羥維生素D3；再經(jīng)近端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)1α- 羥化酶的催化，生成1，25（OH）2D3，即鈣三醇。鈣三醇與靶細(xì)胞內(nèi)的核受體結(jié)合后，通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)產(chǎn)生效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在呼吸系統(tǒng)內(nèi)也存在維生素D 受體。Ramirez 等人[2]在小鼠的肺成纖維細(xì)胞、胚胎成纖維細(xì)胞及上皮細(xì)胞里發(fā)現(xiàn)了維生素D 受體，維生素D 與鈣磷代謝、炎癥、免疫、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)有關(guān)，當(dāng)然也包括糖尿病及糖尿病肺病。

1 糖尿病與肺部疾病

1976 年，Schuyler 等人[3]首次報(bào)道T1DM 患者肺彈性回縮力降低。隨后，幾項(xiàng)縱向研究顯示[4]，糖尿病患者的肺功能急速下降，主要是由于血糖控制不足所致。目前已知的糖尿病患者肺功能障礙的潛在機(jī)制包括高血糖、高胰島素血癥、自主神經(jīng)病變、氧化應(yīng)激、肺泡毛細(xì)血管和肺小動(dòng)脈的微或大血管病變、組織蛋白糖基化、膠原和彈性蛋白改變、結(jié)締組織改變、表面活性劑功能障礙和呼吸肌功能失常等。而糖尿病肺部癥狀的病理生理學(xué)是復(fù)雜的，目前尚未完全了解。

2 維生素D 與糖尿病肺病

肺臟是糖尿病微血管病變的重要靶器官之一，維生素D 的缺乏已被認(rèn)為是糖尿病的危險(xiǎn)因素，其可能通過(guò)改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性、抗炎、抗纖維化、參與肺泡的成熟與分化、抗氧化應(yīng)激及免疫調(diào)節(jié)等多種機(jī)制在糖尿病肺病中發(fā)揮著重要的作用。

2.1 維生素D 與糖尿病合并肺癌

盡管糖尿病和肺癌有著相似的危險(xiǎn)因素，但評(píng)估糖尿病和肺癌的因果關(guān)系的研究卻得出了相互矛盾的結(jié)果。Hatlen P 等人[5]認(rèn)為肺癌合并糖尿病的轉(zhuǎn)移率較低；Xu T 等人[6]認(rèn)為二甲雙胍的抗腫瘤作用，被認(rèn)為與糖尿病患者肺癌的發(fā)病率和進(jìn)展降低有部分關(guān)系；然而，Lee 等人[7]研究的薈萃分析顯示糖尿病女性肺癌的發(fā)病率較高。這可能是由于高胰島素血癥可增加與胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子相關(guān)的細(xì)胞因子的存活和增殖；高血糖可能促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)、親/抗炎細(xì)胞因子失衡、慢性炎癥、氧化應(yīng)激和抗癌免疫抑制所致。維生素D 作為一種潛在的化學(xué)預(yù)防劑，可被用于治療高增殖性疾病和預(yù)防糖尿病合并肺癌的發(fā)展，其機(jī)制可能為：（1）抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和NF-kB 信號(hào)傳導(dǎo)起到抗炎作用；（2）研究表明[8]，補(bǔ)充免疫營(yíng)養(yǎng)劑尤其是維生素D 含量可以提高細(xì)胞免疫，提高肺癌患者生存率；（3）維生素D 還具有抗增殖、抗血管生成、抗轉(zhuǎn)移和促凋亡作用[9]。

2.2 維生素D 與糖尿病合并肺部感染

維生素D 缺乏致糖尿病合并肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)是維生素D 正常的1.986 倍，其水平與CRP 等炎癥指標(biāo)的升高呈負(fù)相關(guān)，可認(rèn)為維生素D 缺乏是糖尿病合并肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其機(jī)制可能是：（1）維生素D 能夠抑制巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞生成IL-12，降低TNF-α 的表達(dá)，降低胰島β 細(xì)胞的凋亡，抑制炎癥反應(yīng)。（2）高血糖和胰島素抵抗損害了糖尿病患者肺表面活性劑D介導(dǎo)的宿主防御，增加了經(jīng)上皮的葡萄糖梯度，可能會(huì)抑制氣道對(duì)感染的防御，導(dǎo)致肺部細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)[10]，報(bào)道稱[11]，血小板活化因子受體（platelet activating factor receptor，PAFR）可介導(dǎo)肺炎鏈球菌強(qiáng)毒株與呼吸道上皮細(xì)胞的粘附，維生素D 代謝物可減弱呼吸道上皮細(xì)胞血小板激活因子受體基因（PTAFR）表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)。（3）CAMP 是一種維生素D 誘導(dǎo)基因，編碼產(chǎn)生抗菌肽cathelicidin LL-37 的hCAP-18 蛋白[12]，維生素D 可誘導(dǎo)抗菌肽的表達(dá)，增強(qiáng)抗病毒和抗細(xì)菌活性。

2.3 維生素D 與糖尿病合并肺結(jié)核

與糖尿病相關(guān)免疫應(yīng)答的減少可能增加三倍發(fā)展活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。張硯等人發(fā)現(xiàn)[13]，糖尿病患者維生素D 缺乏可增強(qiáng)對(duì)結(jié)核分枝桿菌的易感性。其機(jī)制可能是：（1）結(jié)核分枝桿菌的免疫依賴于產(chǎn)生保護(hù)性γ-干擾素（IFN-γ）的T 細(xì)胞應(yīng)答，誘導(dǎo)T 細(xì)胞應(yīng)答需要IL-6，IL-6 水平與維生素D 存在負(fù)性關(guān)系，維生素D不足可作為肺結(jié)核患者氧化應(yīng)激的敏感指標(biāo)[14]。（2）K. Bhatt 等人證實(shí)[15]大鼠服用維生素D 后，淋巴細(xì)胞在肉芽腫結(jié)構(gòu)中的作用減少，認(rèn)為維生素D 在肉芽腫的形成中可能起著重要作用，具體機(jī)制尚不清楚。

2.4 維生素D 與糖尿病合并哮喘

已有證據(jù)表明[16]，在人群水平上，1 型糖尿病的發(fā)生與哮喘之間存在正相關(guān)；而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[17]，1 型糖尿病和哮喘的共同作用顯著降低了氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性；實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在不一致性。已有證據(jù)證實(shí)，2 型糖尿病人群發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2 倍，高胰島素血癥通過(guò)抑制磷酸肌醇-3 激酶途徑而抑制表面活性劑A 和D 的產(chǎn)生；并通過(guò)該途徑促進(jìn)肥大細(xì)胞的存活和脫顆粒、激活肺部炎性巨噬細(xì)胞；通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶、Ras 同源激酶、磷酸肌醇-3-激酶途徑增殖和收縮氣道平滑肌細(xì)胞。有研究認(rèn)為，維生素D 作為一種潛在的可調(diào)節(jié)因子在糖尿病合并哮喘中發(fā)揮重要作用，其機(jī)制可能為：維生素D 通過(guò)改善胰島素抵抗，將T-淋巴細(xì)胞反應(yīng)的平衡從Th1 表型轉(zhuǎn)移到炎癥相對(duì)較少的Th2 表型；可增加絲裂原活化蛋白激酶1（MKP-1）來(lái)增強(qiáng)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)性，改善哮喘的治療效果；1，25-二羥基維生素D 可抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，改善氣道重構(gòu)。

2.5 維生素D 與糖尿病合并慢性阻塞性肺部疾病（COPD）

慢性炎癥和全身氧化應(yīng)激與CRP、TNF-α、IL-1、IL-6 和纖維蛋白原水平的升高有關(guān)，這一點(diǎn)可作為COPD 和DM 共同特征。Ehrlich 等人認(rèn)為[18]，HbA1c＞6.7%的糖尿病患者中COPD 的發(fā)病率較高；高血糖狀態(tài)（隨機(jī)血糖＞7mmol/L）被認(rèn)為是重癥監(jiān)護(hù)病房COPD 病人預(yù)后較差的重要因素。31%-77%COPD 患者中存在維生素D 水平的下降，在女性中更為顯著。在DM 合并COPD 的動(dòng)物模型中[19]，維生素D 通過(guò)降低TNF-α、IL-1 以及增加IL-10的血清水平顯著減輕炎癥。同樣Dimeloe 等人也證實(shí)[20]，維生素D 通過(guò)調(diào)節(jié)CD4+T 細(xì)胞誘導(dǎo)1-α 抗胰蛋白酶合成，除具有抗蛋白酶活性外，還增加了IL-10 水平；當(dāng)然，維生素D 也可通過(guò)重塑氣道平滑肌、增加金屬蛋白酶等途徑在COPD 中發(fā)揮重要作用，更詳細(xì)的機(jī)制待進(jìn)一步研究。

2.6 維生素D 與糖尿病合并急性肺損傷（ALL）或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)

與其他肺部疾病相比，糖尿病似乎對(duì)ALL/ARDS 的發(fā)生發(fā)展存在保護(hù)作用，其機(jī)制尚不清楚。研究證明[21]，胰島素的強(qiáng)化治療可以縮短有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間，從而降低重癥監(jiān)護(hù)病房高血糖患者ALL/ARDS 發(fā)生率。維生素D 在糖尿病合并ALL/ARDS 方面研究甚少，其預(yù)防作用可能是：（1）上調(diào)E- 鈣黏蛋白、連接蛋白來(lái)穩(wěn)定上皮連接復(fù)合體，促進(jìn)肺泡上皮屏障的完整性[22]；（2）LL-37、一些人類防御素的產(chǎn)生依賴于血液循環(huán)中維生素D 的含量，最近研究認(rèn)為[23]，LL-37 除了刺激細(xì)菌吞噬之外，也可減少TLR激動(dòng)劑介導(dǎo)的IL-1、IL 6、IL-8 和TNF-6 的升高；（3）維生素D影響Treg 和Th17 亞群之間T 細(xì)胞的分化，起到抗中性粒細(xì)胞炎的作用。

2.7 維生素D 與糖尿病合并肺動(dòng)脈高壓

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[24]，鏈霉素（STZ）誘導(dǎo)的T1DM 通過(guò)氧化應(yīng)激引起肺血管內(nèi)皮功能障礙。最近幾項(xiàng)研究表明[25]，維生素D 的缺乏增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，維生素D 影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和內(nèi)皮素的表達(dá)及血管平滑肌細(xì)胞的增殖，同樣可誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙。Grinnan 等人認(rèn)為[26]，右心衰、內(nèi)皮素水平升高、血小板衍生生長(zhǎng)因子和TGF-β 生成、高胰島素樣生長(zhǎng)因子和低過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 表達(dá)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性降低與一氧化氮生成及前列環(huán)素E 生成減少是糖尿病性肺動(dòng)脈高壓可能的機(jī)制。Boxer RS 等人證明[27]，6 分鐘步行距離越長(zhǎng)，25-羥基維生素D 水平越高；Witte KK 等人研究表明[28]，在糖尿病性肺動(dòng)脈高壓的患者中補(bǔ)充維生素D 可在一定程度上減少右心室容積，改善右心衰。除此之外，維生素D 通過(guò)升高細(xì)胞內(nèi)鈣水平，抑制腎素活性以及擴(kuò)張肱動(dòng)脈等方式降低肺動(dòng)脈高壓。故，由于維生素D 缺乏癥在糖尿病性肺動(dòng)脈高壓患者中的高患病率，重視對(duì)維生素D 缺乏癥患者的篩查和治療具有重要意義。

2.8 維生素D 與糖尿病合并肺纖維化（IPF）

在糖尿病患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)，肺泡毛細(xì)血管壁、肺泡壁和肺小動(dòng)脈壁厚度增加，代表肺纖維化的病理改變。許多研究證實(shí)，糖尿病與肺纖維化存在相關(guān)性。日本的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明[29]，DM增加了IPF 的風(fēng)險(xiǎn)；墨西哥的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明[30]，T2DM 是IPF 最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；丹麥的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明[31]，糖尿病是繼心血管疾病和肺動(dòng)脈高壓之后第三大常見(jiàn)的肺纖維化合并癥。最近的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明[32]，維生素D 通過(guò)參與糖尿病性肺纖維化相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的負(fù)調(diào)控，對(duì)各種組織纖維化模型起到有益作用。維生素D 在糖尿病合并肺纖維化的可能機(jī)制：（1）VitD 通過(guò)干擾TGFb1 誘導(dǎo)的激酶控制的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對(duì)成纖維細(xì)胞分化和增殖以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化具有抑制作用[33]；（2）VitD 可降低支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞的數(shù)量，降低IL-6、IL-17、TGF-β 和金屬蛋白酶（MMP-9）的水平，減少肺組織中膠原酶的沉積[34]；（3）VitD 可提高可溶性蛋白D1 的水平，該介質(zhì)反過(guò)來(lái)對(duì)肺部炎癥和膠原的生成產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)，有助于肺穩(wěn)態(tài)的重建；（4）VitD 可降低高胰島素血癥對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞的收縮作用，降低氣道高反應(yīng)性。但研究證實(shí)[35]，維生素D 補(bǔ)充治療對(duì)小鼠肺纖維化有預(yù)防作用，而不是治療作用。因此，并不能認(rèn)為VitD 治療可以逆轉(zhuǎn)已建立的纖維化和治愈IPF。

3 結(jié)語(yǔ)

糖尿病可誘發(fā)多種肺部疾病，其潛在機(jī)制包括高血糖、高胰島素血癥、自主神經(jīng)病變、氧化應(yīng)激、肺泡毛細(xì)血管和肺小動(dòng)脈的微或大血管病變、組織蛋白糖基化等，這些病理改變易導(dǎo)致肺部組織細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)等，最終導(dǎo)致糖尿病肺部疾病的發(fā)生和發(fā)展。我們已知，維生素D 在改善糖尿病肺部疾病患者的生活質(zhì)量方面具有很大的潛力，可作為一種新的干預(yù)措施阻礙糖尿病肺病的進(jìn)展，但其具體機(jī)制尚不清楚，這就意味著需要更多的前瞻性的臨床研究進(jìn)行證實(shí)和揭示。