林曉娥，黎潔，王寧

（唐山市工人醫(yī)院 檢驗科，河北 唐山）

0 引言

外泌體屬于細胞外囊泡，其來源于與胞漿膜融合的多囊泡體，電子顯微鏡下呈球狀或杯狀，密度1.10～1.18 g/mL[1]。有學者在1996 年的實驗過程中得到了外泌體在參與機體免疫反應(yīng)的過程中可以改變細胞的外微環(huán)境這一結(jié)論，影響腫瘤擴散、轉(zhuǎn)移的活性物質(zhì)都存在于腫瘤外泌體中。

1 腫瘤外泌體的特性

腫瘤細胞能夠分泌大量的外泌體，相關(guān)研究顯示，TEXs具有如下特性：一是能從患者腹水、尿液或血清等各種體液中，通過分離制備手段得到；二是不易降解，能在較長時間內(nèi)都保持活性；三是攜帶有腫瘤特異性抗原、RNAs 和蛋白質(zhì)，而且數(shù)量非常豐富。在腫瘤臨床治療中，TEXs 正逐漸成為診斷惡性腫瘤、評估療效及預(yù)后的有效工具，因其既能抑制宿主免疫應(yīng)答，促進腫瘤轉(zhuǎn)移，同時也能在特定條件下具備抗腫瘤的免疫作用，是未來防治腫瘤轉(zhuǎn)移的新靶標[2]。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，往往都會同時伴隨著機體的免疫功能損害，大量的研究表明，腫瘤外泌體在其免疫調(diào)節(jié)中起到了重要的作用。

2 腫瘤外泌體對免疫細胞的作用

2.1 TEXs 與樹突狀細胞

在機體內(nèi)，樹突狀細胞（DCs）是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁，也是唯一能活化初始T 淋巴細胞的抗原提呈細胞（APC），其能誘導(dǎo)特異的T 細胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究顯示，腫瘤外泌體是一種理想的抗原載體，其含有親代細胞的抗原以及抗原提呈分子、熱激蛋白等重要免疫活性分子，還能誘導(dǎo)抗原特異性CTL 抗腫瘤免疫應(yīng)答[3]。DCs 可以使小鼠肝癌組織的微環(huán)境發(fā)生改變，產(chǎn)生比較強烈的免疫反應(yīng)，來抑制肝癌組織的生長。而TEXs 會損害存在于腫瘤患者機體中樹突狀細胞的免疫功能，如胰腺癌細胞外泌體中的mi R-203，能將樹突狀細胞TLR-4 表達下調(diào)，使TLR-4 下游細胞因子減少；胰腺癌外泌體中的mi R-212-3p，能抑制調(diào)節(jié)因子X 相關(guān)蛋白的表達，引發(fā)DCs 免疫耐受[4]。

2.2 TEXs 與巨噬細胞

巨噬細胞可分為M1 型和M2 型兩種細胞，其作用也不盡相同。第一種可以清除病原體，而第二種卻促進腫瘤的形成。巨噬細胞的分化類型會受到TEXs 的調(diào)控，因而能促進腫瘤發(fā)展。例如，實驗發(fā)現(xiàn)在上皮性卵巢癌細胞外泌體中，mi R-222-3p 的含量非常豐富，其能誘導(dǎo)巨噬細胞分化為M2型巨噬細胞，促進腫瘤的生長與遷移，如果能對此過程進行逆轉(zhuǎn)或阻止，將會提高抗腫瘤免疫治療效果；沒食子酸對癌癥的抗擊能力是很強的，其原理是可以將鼠類乳腺癌細胞中mi R-16 的表達突出，并將其轉(zhuǎn)移到巨噬細胞，從而抑制其向M2 轉(zhuǎn)化，阻止腫瘤的發(fā)展，同時，還能通過Toll 樣受體調(diào)節(jié)巨噬細胞，誘導(dǎo)巨噬細胞分泌促炎因子。

2.3 TEXs 與T 淋巴細胞

樹突細胞中的TEXs 能借助樹突細胞的抗原提呈作用，來對T 細胞的抗腫瘤作用進行調(diào)節(jié)。其機理是因為TEXs 能對T 細胞功能分子的表達進行調(diào)節(jié)，影響T 細胞的增殖、分化與活化。研究顯示，大腸癌外泌體能誘導(dǎo)T 細胞向Treg 細胞表型轉(zhuǎn)化，其方式是借助活化TGF-β/Smad 通路和阻斷SAPK 通路。其他相關(guān)的實驗也顯示，由大腸癌外泌體誘導(dǎo)出的Treg 細胞，其促進腫瘤生長的作用更加顯著[5]。TEXs還能對T 細胞中相關(guān)功能分子的基因表達水平進行調(diào)控，從而達到免疫抑制的作用。腺苷具有免疫抑制作用，TEXs 可調(diào)控Treg 基因表達，誘導(dǎo)腺苷產(chǎn)生。

2.4 TEXs 與NK 細胞

NK 細胞可以在一定程度上殺傷腫瘤細胞，TEXs 可以降低細胞的毒性，抑制NK 細胞的免疫功能[6-7]。例如，在急性髓性白血病患者的血清樣本中，腫瘤外泌體中的TGF-β1 含量比較高，其能使正常NK 細胞表面NKG2D 的表達大幅降低，并能對細胞毒性作用產(chǎn)生抑制。尤其在低氧條件下，腫瘤外泌體對NK 的免疫抑制作用更強，下調(diào)表面NKG2D 活化受體表達，抑制NK 細胞功能。在口腔癌細胞外泌體中，NAP1 的含量也非常豐富，其是干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF-3）的激活劑，能對IFN 基因和CXCL 基因的表達產(chǎn)生驅(qū)動作用，進而增強NK 細胞抗腫瘤免疫功能。由上可見，TEXs 對NK細胞具有雙重作用。

3 結(jié)語

外泌體在機體內(nèi)扮演了重要的角色，參與著很多的生理進程并發(fā)揮重要作用[8]。腫瘤外泌體是微環(huán)境中的重要組成部分，在外泌體、腫瘤細胞、免疫細胞相互影響下，其具有促進和抑制的雙面作用，主要參與抑制免疫系統(tǒng)和促進腫瘤發(fā)展，損害免疫細胞正常功能。但同時，腫瘤外泌體也是腫瘤抗原的重要來源，能刺激免疫應(yīng)答，在作為抗腫瘤免疫治療的靶點方面具有巨大潛能，尤其是在非細胞疫苗方面發(fā)展前景可觀，可為腫瘤患者提供一種新的治療選擇。