唐海霞，洪 駿，吳 嘉，戴 雯

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)國家臨床重點?？?全軍臨床檢驗醫(yī)學(xué)研究所臨床檢驗科，江蘇南京 210002)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致人類死亡的第四大病因，其發(fā)病率和病死率近年來呈現(xiàn)上升趨勢[1]。COPD是以氣流阻塞為特征的一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，常表現(xiàn)為系統(tǒng)性、全身性的炎性反應(yīng)，與多種并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，心血管疾病是COPD最常見的并發(fā)癥，這一方面與兩者共同的危險因素有關(guān)，如吸煙、不良飲食習(xí)慣、運動缺乏及社會經(jīng)濟壓力等；另一方面，COPD患者低度的全身性炎性反應(yīng)也是其并發(fā)心血管疾病的重要因素之一[2]。

研究表明，紅細胞分布寬度(RDW)可作為心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素，RDW的增加可提示心血管疾病患者的不良預(yù)后[3]。另有文獻顯示，COPD患者的RDW也明顯增加，并對COPD合并心力衰竭診斷具有一定價值[4]，而CEYLAN等[5]研究了中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)和血小板與淋巴細胞比值(PLR)作為心臟炎性反應(yīng)和腫瘤標志物的價值，KEMAL等[6]和KAYRAK等[7]研究證明了NLR、PLR升高在肺癌和肺栓塞中的臨床意義，但目前有關(guān)RDW聯(lián)合NLR、PLR與COPD患者預(yù)后的關(guān)系的研究鮮見報道。因此，本研究旨在通過分析COPD患者RDW、NLR、PLR的變化，探討RDW、NLR和PLR作為COPD患者預(yù)后判斷檢測指標的價值，為臨床COPD的死亡風(fēng)險預(yù)估提供新的途徑與方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年9月至2017年6月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院呼吸內(nèi)科診斷為COPD的患者共138例，其中男103例，女35例；年齡43～91歲，平均(66.90±14.88)歲。COPD診斷標準符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會COPD診斷標準[8]。排除標準：既往患有惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴重肝腎功能不全等，以及近2個月內(nèi)有輸血、手術(shù)治療、抗炎藥物治療史。所有患者入院后完成查體及病史收集，即刻抽取靜脈血檢測血常規(guī)及血清生化相關(guān)指標。隨訪患者一年后的生存或死亡情況，并將其分為生存組和死亡組兩個亞組。生存組83例，其中男49例，女34例；年齡43～72歲，平均(60.45±11.26)歲。死亡組55例，其中男35例，女20例；年齡49～91歲，平均(69.18±19.39)歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，入選對象均簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 血液RDW、血紅蛋白(Hb)、白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)(PLT)和平均紅細胞體積(MCV)檢測運用SYSMEX XE-2100全自動血液分析儀(日本希森美康公司)進行；血清氨基末端B型尿鈉肽前體(NT-proBNP)、心肌肌鈣蛋白T(cTNT)水平檢測運用Roche cobas e411全自動化學(xué)發(fā)光分析儀(瑞士羅氏公司)進行；高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平檢測運用HITACHI 7600-210全自動生化分析儀(日本日立公司)進行；所有檢測試劑均為配套試劑及標準品。用于血常規(guī)分析的標本采用含乙二胺四乙酸二鉀的抗凝管(美國BD公司)收集；用于生化分析的標本采用含分離膠的促凝管(美國BD公司)收集。

1.3檢測方法 RDW采用公式 RDW=(MCV的差異/MCV)×100%測得；NLR通過紅細胞計數(shù)絕對值和淋巴細胞計數(shù)絕對值的比值獲得；PLR通過PLT絕對值和淋巴細胞計數(shù)絕對值的比值獲得；Hb采用十二磺基硫酸鈉(SLS)法測定；WBC采用鞘流電阻抗(DC)/射頻(RF)檢測法測定；MCV采用公式MCV=(紅細胞比積/紅細胞計數(shù))×10測得；NT-proBNP、cTNT采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定；hs-CRP采用免疫比濁法測定；測定前用相應(yīng)校準品定標，用低、中和高值質(zhì)控品進行室內(nèi)質(zhì)控分析。

2 結(jié) 果

2.1COPD患者的基線臨床資料比較 138例COPD患者的年齡、性別及各指標基線水平的比較，見表1。結(jié)果顯示，生存組COPD患者的基線RDW、NLR、cTNT、NT-proBNP和hs-CRP水平低于死亡組，基線Hb水平高于死亡組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 COPD患者的基線臨床資料比較

2.2COPD患者臨床各因素的Cox回歸分析 將COPD患者生存組和死亡組作為二分類變量納入Cox回歸分析，單因素分析結(jié)果顯示，RDW、NLR、PLR和Hb與COPD患者的預(yù)后相關(guān)(P<0.05)；多因素分析結(jié)果顯示，排除年齡、性別影響后，RDW、NLR和PLR仍是COPD患者預(yù)后的潛在危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 COPD患者臨床各因素的Cox回歸分析

2.3COPD患者RDW、NLR和PLR的Kaplan-Meier生存曲線 RDW、NLR和PLR的中位數(shù)值分別為14.45%、6.15和187.68，以此將COPD患者分為≥中位數(shù)組和<中位數(shù)組，再進行Kaplan-Meier生存曲線分析，結(jié)果顯示，RDW<14.45%組預(yù)后生存明顯優(yōu)于RDW≥14.45%組(P<0.001)；NLR<6.15組預(yù)后生存明顯優(yōu)于NLR≥6.15組(P<0.001)。經(jīng)Log-rank檢驗，PLR<187.68組與PLR≥187.68組預(yù)后生存比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1、2。

圖1 RDW與COPD患者預(yù)后生存曲線

圖2 NLR與COPD患者預(yù)后生存曲線

3 討 論

RDW是血液常規(guī)檢查項目之一，可定量反映外周血紅細胞的體積差異性。貧血、感染、營養(yǎng)缺乏、骨髓造血功能低下等多種因素均可導(dǎo)致RDW的增加[9]。此外，炎性細胞因子也可通過抑制促紅細胞生成素誘導(dǎo)的紅細胞成熟過程，導(dǎo)致RDW增加，因此，高水平的RDW還可反映機體潛在的慢性炎性反應(yīng)。近年研究結(jié)果表明，RDW為心血管不良事件發(fā)生的獨立影響因素，可作為心血管事件發(fā)生的預(yù)測因素之一[3,10-12]。COPD與心血管疾病在炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙等多層面均存在相似機制和密切聯(lián)系[13]。臨床研究結(jié)果表明，COPD患者常伴有不同程度的心血管損傷[4]；流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也顯示，COPD患者的高病死率與高發(fā)心血管并發(fā)癥有關(guān)[2]。據(jù)此筆者推測，RDW有望成為預(yù)測COPD患者預(yù)后的潛在指標。與健康個體相比，COPD患者的全身炎癥標志物，如C反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原、白細胞介素(IL)-6、IL-8和腫瘤細胞壞死因子-α(TNF-α)等水平升高，這些指標水平的改變與COPD患者的病情急性加重和死亡相關(guān)[14-15]。WBC是反映炎癥的另一個指標，巨噬細胞釋放的某些細胞因子如IL-8等刺激造血，血清WBC增加是抵抗感染表現(xiàn)代償機制的第一道防線[16]。以往研究表明，WBC增加與COPD病情加重的程度和嚴重程度直接相關(guān)[17]，雖然淋巴細胞的減少對慢性炎癥性疾病的影響尚不明確，但在急性炎癥性疾病如敗血癥或菌血癥中，淋巴細胞的減少與預(yù)后不良相關(guān)[18]。NLR和PLR已被廣泛地應(yīng)用于臨床實踐中，可作為預(yù)測和識別社區(qū)獲得性肺炎患者死亡的高度靈敏標志物[19]，并被發(fā)現(xiàn)在緊急情況下識別菌血癥可優(yōu)于CRP、WBC和中性粒細胞計數(shù)[20]，并且NLR和PLR的升高可用于評估晚期肺癌患者的病情嚴重程度和預(yù)后[21]。既往研究表明，高氧化應(yīng)激狀態(tài)可導(dǎo)致RDW的增加[22]；炎性細胞因子也可通過抑制紅細胞的成熟過程，刺激造血，促使幼紅細胞進入血液循環(huán)和白細胞增加，導(dǎo)致RDW、NLR和PLR升高[13，16]。COPD是一種慢性炎癥性疾病，其患者體內(nèi)存在高水平的炎性細胞因子；且由于長期的慢性缺氧，其體內(nèi)的高氧化應(yīng)激狀態(tài)均可誘導(dǎo)RDW的增加。此外，嚴重的組織缺氧和CO2潴留，也可反饋激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，促進促紅細胞生成素的分泌，導(dǎo)致紅系增生加快，RDW進一步增加[3-4]。因此，本文通過分析138例COPD患者的RDW、NLR和PLR基線水平，探討不同RDW、NLR和PLR與COPD患者預(yù)后的關(guān)系，旨在為COPD患者預(yù)后判斷的潛在指標提供新的臨床證據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，NLR在死亡組與生存組之間的差異較WBC、CRP更為明顯；死亡組的RDW和NLR明顯高于生存組，這可能是其體內(nèi)高氧化應(yīng)激狀態(tài)、嚴重的炎性反應(yīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活共同作用的結(jié)果。提示高RDW和NLR可能與COPD患者的不良預(yù)后相關(guān)。為進一步探討RDW、NLR和PLR與預(yù)后生存的關(guān)系，筆者通過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，RDW、NLR和PLR是決定COPD患者預(yù)后的潛在危險因素；進一步生存分析結(jié)果顯示，PLR<187.68組與PLR≥187.68組預(yù)后生存比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而RDW和NLR低于中位數(shù)值的COPD患者的預(yù)后生存明顯優(yōu)于高于中位數(shù)值的患者，提示RDW和NLR可作為COPD患者預(yù)后判斷的新指標，高RDW和NLR與COPD患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。

4 結(jié) 論

COPD患者RDW和NLR升高與其死亡風(fēng)險的增加密切相關(guān)，RDW和NLR可作為COPD患者預(yù)后判斷的潛在指標，為臨床COPD的死亡風(fēng)險預(yù)估提供新的途徑與方法。