邊志達，李慧，王帆，康毅敏，李存?！?/p>

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.北京回龍觀醫(yī)院，北京；3.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊）

0 引言

抑郁癥（Depression）是一種高度異質(zhì)性、廣泛流行的嚴重精神疾病，嚴重影響人們的日常工作與生活[1]。根據(jù)WHO最新公布的數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥已影響全球逾3.5億人，由此導(dǎo)致的直接治療成本及間接成本急劇升高，造成了沉重的社會經(jīng)濟負擔(dān)，預(yù)計到2030年抑郁癥將位列世界疾病負擔(dān)的首位[2]。

抑郁癥發(fā)病機制尚未明確，目前學(xué)術(shù)界對抑郁癥發(fā)病機制的假設(shè)是基于大量臨床治療手段的應(yīng)用。藥物治療在癥狀改善與治愈等方面發(fā)揮了極為重要的作用。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRIs）等單胺類藥物于上世紀末推出，逐漸成為治療抑郁癥的一線藥物。目前認為SSRI類及SNRI類藥物主要通過增加突觸間隙中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）、多巴胺（Dopamine, DA）等神經(jīng)遞質(zhì)水平來減輕抑郁癥狀[3]。然而，約1/3的抑郁癥患者病情并未因上述藥物的服用而出現(xiàn)明顯改善，這表明抑郁癥潛在發(fā)病機制的復(fù)雜性。與此同時，非單胺類藥物在減輕抑郁癥患者癥狀，改善其預(yù)后的過程中扮演的角色愈發(fā)重要，因此探究非單胺類藥物治療抑郁癥發(fā)病的相關(guān)分子生物學(xué)機制具有極為重要的意義。本文就非單胺類抗抑郁藥物的分子生物學(xué)機制的相關(guān)假說做簡單綜述。

1 COX-2抑制劑和TNF-α拮抗劑的抗神經(jīng)炎性假說

早期研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者白細胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）和IL-6等炎性因子常出現(xiàn)明顯增加，且患者在應(yīng)用炎性因子制劑干擾素α后，常出現(xiàn)明顯的抑郁癥狀[4]。另外，抗抑郁藥物可以顯著改善炎癥引起的抑郁行為。因此，有學(xué)者認為抑郁癥可能是一種慢性炎癥性疾病。

選擇性環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）抑制劑是一類新型非甾體抗炎藥物，因其能夠選擇性地抑制COX-2活性，被廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗炎治療。目前認為，COX-2抑制劑可能通過抑制前列腺素（Prostaglandins,PGs）合成，增加內(nèi)源性大麻素，降低其代謝產(chǎn)物前列腺素甘油酯水平，進而減輕患者的抑郁癥狀。該研究認為COX-2抑制劑可能通過抑制上述炎癥因子對吲哚胺雙加氧酶（Indoleamine Dioxygenase, IDO）的作用，扭轉(zhuǎn)IDO通過色氨酸代謝影響對5-HT合成的抑制。IDO能夠?qū)⑸彼岽x為喹諾酸和kynurenic酸。喹諾酸是谷氨酰胺能n-甲基-d-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic Acid, NMDA）受體的強激動劑。細胞因子誘導(dǎo)的喹諾酸水平升高可能損害突觸可塑性，從而導(dǎo)致抑郁癥的認知障礙和記憶障礙。目前在臨床治療過程中，對使用單胺類抗抑郁藥物瑞博西丁或氟西丁治療的抑郁癥患者加用COX-2選擇性抑制劑塞來昔布能夠顯著改善患者的抑郁癥狀，并且能夠明顯降低抑郁癥患者的IL-6血清水平。上述研究提示海馬COX-2通路可能是抑郁癥治療藥物開發(fā)的一個新靶點。

除COX-2抑制劑可單獨或與SSRIs聯(lián)合應(yīng)用于抑郁癥的治療外，對TNF-α的相關(guān)藥物研究同樣為探索炎癥及抑郁癥之間的相關(guān)性提供了新的依據(jù)。目前認為TNF-α可通過涉及初級傳入神經(jīng)的快速傳輸途徑穿過血腦屏障或直接作用于HPA軸，改變CRH、ACTH等的水平，抑或通過刺激IDO激活血清素轉(zhuǎn)運體與抑郁癥的病理生理學(xué)相聯(lián)系[5]。雖然TNF-α拮抗劑尚未正式應(yīng)用于抑郁癥的臨床治療，但隨著相關(guān)研究的不斷深入，相信不久的將來TNF-α拮抗劑也將在抑郁癥治療過程中起到相應(yīng)的作用。

2 谷氨酸能受體調(diào)節(jié)劑與谷氨酸能假說

2000年，Berman等[6]基于前人研究開創(chuàng)性的運用NMDA開放通道阻滯劑氯胺酮對抑郁癥患者進行單次靜脈注射，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)產(chǎn)生即時和長期的抗抑郁作用，拉開了人們對谷氨酸能在抑郁癥中發(fā)揮作用的相關(guān)研究的序幕。

氯胺酮是一種非競爭性的谷氨酸能NMDA受體開放通道阻滯劑。當(dāng)NMDA受體處于開放狀態(tài)時，氯胺酮與NMDA受體結(jié)合。直至通道關(guān)閉后，受體方可因內(nèi)源性配體重新激活而于通道孔內(nèi)緩慢解離。由于γ-氨基丁酸（Gamma Aminobutyric Acid, GABA）能神經(jīng)元比錐體神經(jīng)元更具有代謝活性且NMDA受體處于開放狀態(tài)的可能性更高，Duman等[7]認為氯胺酮會率先通過與GABA能神經(jīng)元上的NMDA受體結(jié)合，阻止中間神經(jīng)元激活，進而抑制錐體細胞在大腦中產(chǎn)生有針對性的谷氨酸突增。研究表明，氯胺酮可激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的信號傳導(dǎo)及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF）的釋放，激活突觸后AMPA受體，通過增加大腦額葉皮質(zhì)層V錐體神經(jīng)元的樹突棘數(shù)量，促進突觸和脊柱神經(jīng)元形成[8]。

截至目前，氯胺酮已逐步應(yīng)用到臨床治療當(dāng)中，但氯胺酮的類精神病性副作用及藥物濫用問題在很大程度上阻礙了其在臨床中的廣泛使用。因此，具有快速氯胺酮類抗抑郁作用但耐受性較好的代謝型谷氨酸受體（Metabolic Glutamate Receptors, mGluRs）調(diào)節(jié)劑被逐步開發(fā)并運用到了臨床。mGlu2受體位于突觸前末端及突觸后位點，可抑制谷氨酸傳遞。mGlu2/3受體拮抗劑可能通過促使谷氨酸增加并使內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的mTORC1信號增強，產(chǎn)生類氯胺酮樣的快速抗抑郁反應(yīng)[9]。這一發(fā)現(xiàn)可能為NMDA受體功能的調(diào)節(jié)提供了替代方法。

3 褪黑素MT1/2受體激動劑與神經(jīng)可塑性假說

目前學(xué)術(shù)界將神經(jīng)可塑性定義為神經(jīng)系統(tǒng)通過重組其結(jié)構(gòu)、功能和連接來對內(nèi)在或外在刺激做出反應(yīng)的能力[10]。長期服用抗抑郁藥物通常能夠有效逆轉(zhuǎn)抑郁癥患者發(fā)作期海馬體積的明顯減小與海馬樹突狀萎縮以及細胞死亡的增加，并延緩BDNF表達的降低等[11]。褪黑素（Melatonin, MT）受體激動劑阿戈美拉?。ˋgomelatine）被發(fā)現(xiàn)可以選擇性地增加腹側(cè)海馬的細胞增殖和神經(jīng)發(fā)生，并提高新生細胞在整個海馬的存活率。

阿戈美拉丁可能通過刺激海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，減少額葉前部和額葉皮質(zhì)由于急性應(yīng)激引起的谷氨酸釋放增加，并與上述的谷氨酸能假說相聯(lián)系。阿戈美拉丁可通過促進細胞增殖和BDNF mRNA表達提高海馬腹側(cè)新形成細胞的存活率。與此同時，長期的阿戈美拉丁治療對調(diào)節(jié)海馬體和前額皮質(zhì)中BDNF水平明顯好于一般SSRI類藥物。

上述對抑郁癥治療的神經(jīng)可塑性假說的相關(guān)研究同樣為神經(jīng)源性化合物是否有希望改善某些不良神經(jīng)認知并發(fā)癥提供了大量依據(jù)。NSI-189這一新型神經(jīng)源性化合物已逐步投入臨床前實驗中。

4 結(jié)論與展望

大腦結(jié)構(gòu)以及神經(jīng)化學(xué)變化是抑郁癥和情緒障礙的重要特征。這些變化或可通過行為及藥物治療來阻止或逆轉(zhuǎn)，但需進一步確定這些改變的分子信號通路，再開發(fā)更新的、更安全的治療藥物。大量非單胺類藥物已逐步應(yīng)用于臨床，為減輕患者癥狀，改善患者預(yù)后起到了重要的作用。短期內(nèi)，具有良好療效的藥物開發(fā)可能會繼續(xù)依賴于經(jīng)驗數(shù)據(jù)和意外發(fā)現(xiàn)，而非基于對疾病病因的全面了解。因此，在開發(fā)治療抑郁癥的新藥物療法方面仍然存在著大量可能性。