姚旭東 戴 武 曹永紅

隨著人民生活水平的逐步提高，我國的疾病譜發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變，包含糖尿病在內(nèi)的慢性非傳染性疾病已成為主要的社會公共衛(wèi)生難題。我國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病率為10.9%[1]，且呈逐年遞增的趨向。T2DM是在不同因素共同作用下引起的一組以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，其發(fā)病機制主要為胰島素抵抗伴胰島素分泌相對不足。糖尿病患者相比于非糖尿病患者更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)，這一點已經(jīng)基本上得到了臨床專家的普遍認可，其中1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)對骨密度的影響已經(jīng)得到了充分的證明，研究[2]發(fā)現(xiàn)，T1DM患者骨量減少和OP患病率可達48%～72%。目前關于T2DM患者骨密度變化的研究結(jié)果不完全一致，謝洋等[3]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者腰髖部骨密度降低，另外也有研究[4]顯示T2DM患者骨密度水平增加，但Wang等[5]研究發(fā)現(xiàn)T2DM伴發(fā)的高血糖狀態(tài)是導致OP的危險因素。T2DM合并OP是指T2DM并發(fā)骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨脆性增加，易發(fā)生骨折的一種全身性代謝性骨病，易致骨折且致殘率高。持續(xù)性高血糖和波動性高血糖同樣作為一種慢性高血糖的兩種狀態(tài)，均可加重糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。目前認為持續(xù)性高血糖和波動性高血糖會通過影響T2DM患者的骨代謝，增加T2DM患者發(fā)生OP的風險。本文從持續(xù)性、波動性高血糖方面對T2DM性骨代謝的影響做以下綜述，從而最大程度的減小T2DM合并OP發(fā)生的風險。

1 持續(xù)性高血糖對T2DM性OP的影響

T2DM引發(fā)OP的機制至今尚未完全闡明，可能的機制包括高血糖造成的滲透性利尿、糖尿病伴發(fā)的胰島β細胞功能障礙以及高血糖對骨代謝標志物水平的影響等。

1.1 持續(xù)性高血糖造成滲透性利尿?qū)谴x的影響 高血糖可以通過多種方式直接影響骨骼健康。高血糖可引起滲透性利尿，增加尿鈣排泄，進而影響甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)和維生素D軸，導致低鈣血癥，促進PTH分泌，同時造成維生素D代謝異常，從而使骨吸收增加。

1.2 持續(xù)性高血糖狀態(tài)下胰島素缺乏對骨代謝的影響 研究[6]顯示，胰島素可以通過促進成骨細胞轉(zhuǎn)錄因子的表達，使得骨髓間充質(zhì)多能干細胞(bone marrow derived stroma cell,BMSC)向成骨細胞的分化。動物實驗[7]也已證實，通過向機體內(nèi)注射補充胰島素可有效增加成骨細胞的數(shù)量。此外，胰島素還具有抑制腺甘酸環(huán)化酶的作用。腺苷酸環(huán)化酶可促進生成環(huán)磷酸腺苷，使蛋白質(zhì)分解增加，從而導致骨吸收增強。隨著T2DM患者病情的進展，當患者出現(xiàn)持續(xù)性高血糖狀態(tài)時，體內(nèi)胰島素水平缺乏愈發(fā)明顯，由此造成骨形成降低，骨吸收增強，最終引發(fā)OP。

1.3 持續(xù)性高血糖狀態(tài)對骨代謝標志物的影響 在T2DM人群中，患者的骨密度情況有時無法準確預測骨質(zhì)疏松的風險，這時研究人員可以通過觀察骨轉(zhuǎn)換標志物如骨鈣素(osteocalcin,OC)、總I型前膠原氨基酸前肽(procollagen type 1 amino-terminal propetide,PINP)、β膠原降解產(chǎn)物(β cross linked C-telopetideof type1collagen,β-CTX)以及抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate-resistant acid phosphatase 5b,TRAP-5b)等來判斷患者的骨代謝狀況。OC與PINP是骨形成的標志物，β-CTX和TRAP-5b是骨吸收的標志物。研究[4]發(fā)現(xiàn)T2DM患者的骨密度有所增加。但與非糖尿病患者相比，T2DM患者的OC與β-CTX水平明顯降低，表明T2DM患者不僅存在骨形成降低，同時存在骨吸收降低，從而造成患者骨質(zhì)流失速度減緩，這可能是T2DM患者骨密度增高的重要原因之一。Farr等[8]研究發(fā)現(xiàn)類似的骨代謝標志物變化，但T2DM患者的骨微結(jié)構(gòu)和骨密度與對照組無顯著差異。另外還有一些不一致的研究結(jié)果,如Shu等[9]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的OC與PINP水平雖然明顯降低，而β-CTX水平卻無明顯變化，這在最近的一項研究[5]中又得到了證實。通過對66例T2DM患者的血清OC、羧化不全OC及糖代謝各項指標的檢測分析發(fā)現(xiàn)，OC是糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1C)的獨立相關因子，且與糖代謝紊亂加劇密切相關[10]。此外，在1項薈萃分析中也發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，糖尿病患者的OC與β-CTX水平降低[11]。故綜合目前眾多研究，T2DM患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的主要風險來源于持續(xù)性高血糖造成的骨形成減低，而非骨吸收指標的變化。

1.4 持續(xù)性高血糖對成骨細胞的影響 體外研究[12]發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖能夠改變成骨細胞的生物礦化過程，并增強礦化作用，增加核因子Kβ受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-kβ,RANKL)、骨唾液蛋白以及轉(zhuǎn)錄受體Runx2、3者mRNA表達，降低骨保護素(osteoprotegerin,OPG)mRNA表達，從而降低礦物質(zhì)量。同時，在不同濃度的血糖水平下，會對成骨細胞的活性產(chǎn)生不同的影響。隨著血糖水平的升高，其對MG63成骨細胞的增殖呈先促進后抑制的作用[13]。當葡萄糖濃度從11.1 mmol/L升高至33.3 mmol/L時，其誘導小鼠MC3T3-E1成骨細胞凋亡的作用越明顯,且隨著培養(yǎng)時間的延長，MC3T3-E1成骨細胞凋亡也顯著增加[14]。高濃度的葡萄糖不但會加快成骨細胞的凋亡，也會減低成骨細胞的成熟。李裕明等[15]經(jīng)過對來源于大鼠下肢長骨當中分離的BMSC給以濃度有差別的葡萄糖和胰島素誘導分化過程中發(fā)現(xiàn)，當葡萄糖濃度上升時，成骨細胞標記物OC、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)及成骨細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Runx2 mRNA表達均下降，成骨細胞分化逐步下降，表明葡萄糖呈劑量依賴性地阻礙BMSC向成骨細胞分化。故當人體長期處于高血糖的環(huán)境下，成骨細胞的凋亡不斷加速，最終將導致OP的發(fā)生。

1.5 持續(xù)性高血糖對破骨細胞的影響 高血糖不但會對成骨細胞產(chǎn)生影響，也會對破骨細胞的生理作用產(chǎn)生一定的影響。動物研究[16]發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠破骨細胞的數(shù)量明顯增加，同時調(diào)節(jié)該細胞增殖、分化的相關介質(zhì)，如RANKL、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血管內(nèi)皮生長-A及巨噬細胞集落刺激因子等表達水平也呈顯著上升。高血糖可通過糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycationend products,AGEs)促使骨吸收因子TNF-α、白介素-6(interleukin-6,IL-6)的合成與分泌，加強破骨細胞的活性，從而增進骨吸收[17]。另有研究[18]發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠顱骨愈合的速度與完整性明顯低于非糖尿病小鼠，僅為非糖尿病小鼠的40%，與此同時如果在實驗中以AGEs對非糖尿病小鼠進行預處理，其顱骨愈合的速度與完整性相較于未處理者明顯降低，提示AGEs介入了骨重建進程，具有減少骨形成、增加骨吸收的作用。

2 波動性高血糖對T2DM性OP的影響

波動性高血糖指血漿中葡萄糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)，通常與糖尿病患者胰島功能受損以及不規(guī)律的飲食運動或不恰當?shù)慕堤撬幬镏委熡嘘P。現(xiàn)階段有關血糖波動與T2DM患者OP的關聯(lián)性研究還較少，其可能的機制包括氧化應激的增強、血糖波動造成骨密度和骨代謝標志物的變化等。

2.1 波動性高血糖對氧化應激的影響 目前普遍認為血糖波動可直接激活氧化應激。研究[19]顯示，與穩(wěn)定的持續(xù)性高葡萄糖水平相比，當血漿葡萄糖濃度發(fā)生波動時，對內(nèi)皮功能和氧化應激產(chǎn)生的影響更大。體外研究[20-21]發(fā)現(xiàn)，若將內(nèi)皮細胞暴露于間歇性高血糖狀態(tài)下可以通過激活蛋白激酶途徑來刺激活性氧簇的過度產(chǎn)生，從而導致內(nèi)皮細胞的凋亡，最終影響成骨細胞與破骨細胞的活化、分化。此外，在氧化應激狀態(tài)下，氧化自由基的增多也已被證實對體外破骨細胞生成和骨吸收有影響[22]。由此可見，血糖水平的波動將促使骨形成與骨吸收之間的平衡被打破，導致骨質(zhì)量的降低，從而引發(fā)OP。

2.2 波動性高血糖對骨質(zhì)量和骨密度的影響 杜凌超等[23]研究發(fā)現(xiàn)，相比較穩(wěn)定性高血糖組，波動性高血糖更能促進糖尿病大鼠的骨吸收，且骨生成的抑制作用更強。經(jīng)過骨組織切片顯示，波動性高血糖組大鼠的骨小梁微結(jié)構(gòu)變化明顯大于穩(wěn)定性高血糖組，同時骨形成率更低，而單位骨小梁面積上的破骨細胞數(shù)量明顯增多。表明相對于穩(wěn)定性高血糖，波動性高血糖表現(xiàn)出對骨質(zhì)疏松更劇烈的影響。臺灣學者[24]將空腹血糖變異系數(shù)(fasting plasma glucose-coefficient of variation,FPG-CV)作為老年T2DM患者髖部骨折的預測指標，該研究通過對26 501例老年T2DM人群進行回顧性分析，從而證明了FPG-CV與髖部骨折存在時間相關性，同時也證明了維持血糖水平的穩(wěn)定對T2DM患者骨折預防的重要性。

2.3 波動性高血糖對骨代謝標志物的影響 李東霞等[25]研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動大的實驗組較對照組相比，ALP和PTH水平較對照組明顯上升，25(OH)D水平較對照組明顯降低，表明波動性高血糖會引起骨吸收增強、骨形成減弱。還有研究[26]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者與T1DM患者相比較，骨吸收指標(β-CTX)和骨形成指標(P1NP、OC)都存在不同程度的降低，而且T2DM患者的骨轉(zhuǎn)換指標受當前葡萄糖水平的影響，這種葡萄糖依賴性的骨轉(zhuǎn)換指標波動可能對糖尿病患者的骨健康產(chǎn)生負面影響。因此，在測量糖尿病患者的骨轉(zhuǎn)換指標時，需要考慮到血糖波動的情況，而不僅僅是HbA1C。這也許可以解釋為什么一些研究沒有發(fā)現(xiàn)骨密度和HbA1C之間的聯(lián)系。

綜上所述，T2DM患者伴隨的高血糖狀態(tài)，無論是持續(xù)性高血糖還是波動性高血糖都可能引起骨代謝標志物及骨密度的改變，導致OP的發(fā)生。但關于持續(xù)性高血糖和波動性高血糖對糖尿病患者骨代謝影響的具體機制和相關分子通路仍不明確，未來仍需要更多的基礎和臨床研究去探索，從而進一步闡明其對骨代謝的影響和可能的作用機制。目前動物研究和臨床研究發(fā)現(xiàn)，波動性高血糖較持續(xù)性高血糖更易導致糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。因此，臨床上治療控制高血糖時，更應關注血糖波動，應注重平穩(wěn)降糖，在強調(diào)生活方式干預的同時，保持均衡膳食，從而最大程度上降低T2DM患者發(fā)生OP的風險，以提高患者的生活質(zhì)量。