徐聰，王明月，何振，王啟鳴

（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州）

0 引言

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占所有肺癌的15%，是男性死于癌癥的主要原因，也是全世界女性死于癌癥的第二主要原因[1]。SCLC 是一類以早期轉(zhuǎn)移為特征的惡性程度很高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，未接受任何積極治療的患者的SCLC 患者的5 年生存率低于5%，平均總生存期僅為2-4 個(gè)月[2]。SCLC 的治療選擇有限，一線標(biāo)準(zhǔn)治療仍是含鉑雙藥化療，其療效良好，但緩解通常是一過(guò)性的，并且大部分患者1 年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展。使用標(biāo)準(zhǔn)一線化學(xué)療法治療的SCLC 廣泛期患者的中位總生存期（overall survival time，OS）僅約10 個(gè)月[3]。不幸的是，盡管靶向治療已大大改變了我們治療NSCLC 的方法，但對(duì)SCLC 尚未實(shí)現(xiàn)類似的突破，治療SCLC 罕見(jiàn)有效，很少有藥物被批準(zhǔn)對(duì)SCLC 的二線治療有效。近年來(lái)也對(duì)免疫療法做了相關(guān)積極的研究，部分取得了令人鼓舞的結(jié)果。在這里，我們回顧SCLC 免疫治療新策略的近期臨床評(píng)估結(jié)果，重點(diǎn)是最有希望改變這種疾病預(yù)后的藥物。本文就對(duì)目前臨床小細(xì)胞肺癌免疫治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Ipilimumab

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）是T 細(xì)胞活化啟動(dòng)階段的負(fù)調(diào)節(jié)劑，并且是抗癌治療的有效靶點(diǎn)[4]。Ipilimumab 是一種人類抗CTLA-4 單克隆抗體，可阻斷CTLA-4 及其配體（CD80 / CD86），促進(jìn)T 細(xì)胞的活化和增殖[5]。早期臨床試驗(yàn)中的Ipilimumab 已顯示出對(duì)多種腫瘤的持久抑制作用[6]。一些II期及III 期研究的結(jié)果表明，Ipilimumab 聯(lián)合化療可能改善未經(jīng)治療的SCLC 廣泛期患者的預(yù)后。

2 Atezolizumab

Atezolizumab 是一種人源化單克隆抗體，靶向程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1），后者是一種抑制性配體，通過(guò)與PD-1 受體結(jié)合而負(fù)調(diào)控T 細(xì)胞的活化和增殖[7]。有研究表明atezolizumab 對(duì)于復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌，單藥治療顯示出抗腫瘤療效,具有可接受的副作用，并有望長(zhǎng)期維持療效。

3 Pembrolizumab

Pembrolizumab 是一種人源化單克隆抗體，可與PD-1 受體結(jié)合，抑制PD-1 及其配體之間的相互作用引起的負(fù)信號(hào)[8]。Ib 期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-028[9]旨在評(píng)估pembrolizumab在24 例PD-L1 陽(yáng)性腫瘤復(fù)發(fā)SCLC 患者中的安全性和有效性，結(jié)果表明pembrolizumab 在SCLC 中的安全性與其他腫瘤類型的數(shù)據(jù)一致，pembrolizumab 在經(jīng)過(guò)治療的SCLC 患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤療效。Pembrolizumab 對(duì)復(fù)發(fā)性SCLC 表現(xiàn)出良好的療效，尤其是在PD-L1 陽(yáng)性腫瘤患者中,其最常見(jiàn)的不良事件是疲勞、惡心、咳嗽和呼吸困難，并大多可耐受。

4 Nivolumab

Nivolumab 是一種完全人類的PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗體，在SCLC 患者中被證明具有安全性和有效性[10]。臨床數(shù)據(jù)表明，針對(duì)PD-1 和CTLA-4 聯(lián)合抗體的抗癌活性有所提高，并且nivolumab 和ipilimumab 的組合表現(xiàn)出對(duì)幾種腫瘤的持久反應(yīng)。CheckMate-032[11]研究入組了先前因鉑類化學(xué)療法而失敗的SCLC 患者，旨在評(píng)估在幾種腫瘤類型中作為單一療法或與ipilimumab 組合使用的nivolumab 的安全性和活性。3mg/kg 單劑量nivolumab 的ORR 為10%，而1mg/kg nivolumab 聯(lián) 合3mg/kg ipilimumab 的ORR 為23%。就安全性而言，最常見(jiàn)的G 3-4 不良反應(yīng)是脂肪酶增加和腹瀉。即nivolumab 對(duì)于復(fù)發(fā)患者這種未滿足的需求具有顯著療效，因此nivolumab 已獲美國(guó)食品藥品管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌，使其成為首個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)的小細(xì)胞肺癌三線治療藥物。

5 Durvalumab

Durvalumab 是另一種靶向編程性死亡配體1（PD-L1）的人源化單克隆抗體。 SCLC 中對(duì)durvalumab 的研究很少。一期研究于2017 年進(jìn)行了評(píng)估durvalumab 聯(lián)合tremelimumab 在廣泛疾病小細(xì)胞肺癌中的安全性和臨床活性的研究，結(jié)果顯示ORR 為13.3%，中位PFS 為1.8 個(gè)月（95%CI 1.0-1.9），中位OS 為7.9 個(gè)月（95%CI 3.2-15.8），12 個(gè)月OS 率為41.7%（95%CI 23.3-59.2）。這項(xiàng)研究表明，durvalumab 與tremelimumab 聯(lián)合使用可在預(yù)處理的EDSCLC 中顯示出可耐受的安全性和有希望的活性，反應(yīng)持久且在對(duì)鉑敏感的情況下均可見(jiàn)。在SCLC 中檢查durvalumab的其他研究仍在進(jìn)行中。

6 正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

廣泛期SCLC 有許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)[12]。REACTION 是評(píng)估接受或不接受標(biāo)準(zhǔn)化療的Pembrolizumab一線治療SCLC 療效的II 期臨床研究。CASPIAN 是針對(duì)SCLC 一線治療的III 期研究，治療組包括durvalumab + tremelimumab + 順 鉑/ 卡 鉑+ 依托泊苷vs. durvalumab +順鉑/ 卡鉑+ 依托泊苷vs. cisplatin / 卡鉑+ 依托泊苷。對(duì)于一線治療后的維持治療，CheckMate-451 研究使用了nivolumab vs. nivolumab + ipilimumab vs.安慰劑組。對(duì)于復(fù)發(fā)治療，CheckMate-331 研究包含了nivolumab vs.托泊替康vs. 氨柔比星組。Winship3112-15 研究比較了接受或不接受放射療法的tremelimumab 聯(lián)合durvalumab 療法，AFT-17研究試驗(yàn)pembrolizumab 聯(lián)合拓?fù)涮婵弹煼?，CA001-030 研究探索BMS-986012 在復(fù)發(fā)性SCLC 中的安全性和轉(zhuǎn)歸。此外，MEDIOLA 是durvalumab 與奧拉帕尼聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤（包括SCLC）患者的I / II 期研究。正在進(jìn)行的研究的部分不良事件尚未可知。

7 展望

綜上所述，免疫療法是近年來(lái)最有希望的SCLC 治療方法[13]。盡管免疫療法已成為SCLC 治療的主要組成部分，但仍然存在許多挑戰(zhàn)，例如療效不盡理想且僅限于一小部分患者。識(shí)別預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物以選擇最有可能從該治療策略中受益的患者亞組是一個(gè)亟待解決的重要領(lǐng)域[14]。免疫療法與放射療法的結(jié)合代表了一種治療小細(xì)胞肺癌的新方法。免疫療法與放射療法并用，或同時(shí)進(jìn)行化學(xué)療法和放射療法后再應(yīng)用免疫療法，可能會(huì)進(jìn)一步改善ORR 并延長(zhǎng)生存時(shí)間[15,16]。總的來(lái)說(shuō)對(duì)于SCLC 患者，雖然經(jīng)過(guò)了數(shù)十年的很多有希望但并沒(méi)有改善患者預(yù)后陰性試驗(yàn)收效不顯著，但免疫治療效果已經(jīng)初見(jiàn)喜色未來(lái)可期。