付曉艷，譚亞琴

（包頭市腫瘤醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭）

0 引言

白蛋白結(jié)合紫杉醇于2013年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療晚期胰腺癌適應(yīng)癥[1]，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。眾多臨床研究顯示，白蛋白結(jié)合紫杉醇主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、肌肉關(guān)節(jié)痛及脫發(fā)等[2]，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低?，F(xiàn)將1例胰腺癌患者使用白蛋白紫杉醇方案化療后發(fā)生腦梗塞的事件報(bào)道如下。

1 病案摘要

患者女性，68歲，2019年7月因腹部不適行pet-CT檢查示：胰腺惡性腫瘤，就診北京腫瘤醫(yī)院，外科評(píng)估腫瘤位置無法手術(shù)切除，未行病理檢測(cè)。2019年6月復(fù)查CT示：胰腺后位有一腫大淋巴結(jié)，考慮腫瘤進(jìn)展，經(jīng)院內(nèi)多學(xué)科會(huì)診，建議給予白蛋白結(jié)合紫杉醇160mg，d1、8、15聯(lián)合吉西他濱1.6g d2方案化療?；颊呒韧鶡o高血壓、糖尿病、心臟病史，無腦血管病史，無肝炎、結(jié)核及肺部疾病病史，無藥物、食物過敏史。2019年9月10日來我院住院，入院查體：PS評(píng)分1分；體溫36.5℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓120/80mmHg。營(yíng)養(yǎng)良好，神志清楚，行動(dòng)自如。心音有力、律齊，各瓣膜聽診區(qū)未及病理性雜音；腹軟，無壓痛、反跳痛，肌緊張。9月 10日血常規(guī)示：WBC7.36×109/L，RBC3.46×1012/L，HB114g/L，PLT172×109/L，CRP＜10×109mg/L。肝腎功未見明顯異常。入院診斷：胰腺惡性腫瘤。排除化療禁忌癥后，于9月11日給予化療前不良反應(yīng)預(yù)處理藥物：注射用奧美拉唑40mg、帕洛諾司瓊注射液0.25mg預(yù)防胃腸道反應(yīng)，注射用硫普羅寧0.2g預(yù)防性保肝。預(yù)處理后于9月11日上午約10點(diǎn)半給予紫杉醇白蛋白結(jié)合型160mg（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，藥品批號(hào)190901AG），化療過程順利，未見明顯不適。當(dāng)晚患者于家中出現(xiàn)惡心、嘔吐，逐漸發(fā)展為失語、不能理解他人講話，昏迷；約1小時(shí)后出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，癥狀加重，逐漸發(fā)展為右側(cè)上下肌力0級(jí)，雙眼向左凝視。皮膚黏膜無皮疹、蒼白及潮紅，皮溫正常。急查頭顱核磁示：雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)異常信號(hào)，梗塞灶，皮質(zhì)靜脈血栓性。查D-二聚體 1245ng/mL。伴發(fā)熱，體溫39℃。9月12日血常規(guī)示：WBC10.0×109/L，NEUT% 95.4%，CRP 85.01mg/L；給予低分子肝素鈣5000U q12h ih抗凝治療，銀杏葉提取物注射液20mL q12h ivgtt、維生素B1注射液0.1g qd im改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，治療7天后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，右側(cè)上下肢肌力恢復(fù)，神志清楚，對(duì)答切題，出院。2019年10月15日調(diào)整化療方案為吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊，患者未再出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2 討論

患者胰腺癌，既往無心腦血管病史，無高血脂、高血壓、糖尿病等病史，故患者發(fā)生急性腦梗塞可排除既往史誘因，可能與入院期間用藥情況相關(guān)。查閱文獻(xiàn)資料，奧美拉唑、帕洛諾司瓊、硫普羅寧均未見引起中樞神經(jīng)毒性或腦血管病變的不良反應(yīng)報(bào)道?；颊呷朐汉笥?jì)劃給予白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案化療，腦梗塞癥狀發(fā)生在紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）用藥的當(dāng)天晚上，且吉西他濱尚未用藥，故從時(shí)間吻合性來講，考慮患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能與紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的用藥相關(guān)。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心推薦的藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法，此次急性腦梗塞不良反應(yīng)的發(fā)生與紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的關(guān)聯(lián)性為很可能。查閱注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）說明書可見，臨床研究數(shù)據(jù)提示在歐美患者中，約3%患者出現(xiàn)與本品單藥治療可能相關(guān)的心血管事件，其中包括個(gè)別腦血管意外報(bào)告。

白蛋白紫杉醇是新一代紫杉醇類制劑，應(yīng)用納米技術(shù)將紫杉醇顆粒與人血白蛋白結(jié)合，通過血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的糖蛋白介導(dǎo)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，從而使紫杉醇積累于腫瘤組織，以提高局部紫杉醇濃度[3]。制劑中因有人血白蛋白的作用，故不需要合成的溶劑作為載體，具有無需皮質(zhì)類固醇等藥物預(yù)處理，靜脈滴注時(shí)間短，抗腫瘤活性較高等優(yōu)勢(shì)，主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘詾橹行粤＜?xì)胞減少和外周神經(jīng)毒性[4]。白蛋白結(jié)合紫杉醇屬于紫杉烷類抗腫瘤藥物，通過使微管過度聚合，抑制有絲分裂，目前主要用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌的治療[5]?；熕幬锏目褂薪z分裂作用常導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)的損傷[6]。紫杉醇類制劑的神經(jīng)損傷作用以周圍神經(jīng)毒性為主要臨床表現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷鮮有報(bào)道。一直以來，眾多研究學(xué)者認(rèn)為由于血腦屏障的存在，紫杉醇等化療藥無法進(jìn)入大腦和損傷中樞神經(jīng)功能，因此紫杉醇的神經(jīng)毒性只發(fā)生在外周感覺神經(jīng)中。隨著正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)的應(yīng)用，人們?cè)谀X中檢測(cè)到了帶有放射性標(biāo)記的紫杉醇，表明紫杉醇可以透過血腦屏障進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用[7]。有研究顯示，對(duì)大鼠注射紫杉醇后檢測(cè)其脊髓、腦組織、背根神經(jīng)節(jié)和坐骨神經(jīng)組織中的紫杉醇水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紫杉醇在外周神經(jīng)系統(tǒng)中的水平最高，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的水平最低[8]。故紫杉類藥物以外周神經(jīng)毒性多見，中樞神經(jīng)毒性少見。其發(fā)生中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)可能與腦內(nèi)分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）有關(guān)。紫杉醇進(jìn)入腦組織后可進(jìn)一步刺激細(xì)胞分泌TNF-α，TNF-α經(jīng)過多種途徑誘發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷。檢索文獻(xiàn)，近年來紫杉醇引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)道較少，其中包括引起癲癇[9-10]、精神障礙[11]、錐體外系反應(yīng)，尚無引起腦血管病變的不良反應(yīng)報(bào)道。本病例為老年女性胰腺癌患者，使用白蛋白結(jié)合紫杉醇化療后出現(xiàn)急性腦梗塞的中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)。目前，紫杉醇引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的機(jī)制尚不能完全肯定，可能與中樞神經(jīng)元細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。該例患者為第一次用藥后即發(fā)生腦梗不良反應(yīng)，說明其毒性與紫杉醇的用量無直接關(guān)系，低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量也可以引起中樞神經(jīng)毒性，由此提醒臨床使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇時(shí)對(duì)合并心腦血管病史、高脂血癥、肥胖及老年患者應(yīng)慎用，使用過程中及用藥后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。