章 菲，王義兵，吳利東

(南昌大學a.研究生院醫(yī)學部2017級； b.第二附屬醫(yī)院急診科，南昌330006)

百草枯(PQ)，別名克無蹤、對草快，化學名為1，1-二甲基4，4-二聯(lián)吡啶二氯化物，是一種速效非選擇性高效接觸型除草劑，接觸土壤后迅速鈍化，殘留少，對周圍環(huán)境無害，故而在農業(yè)領域得到廣泛應用[1]。但隨之而來的口服或者誤服中毒事件也日益增多，在我國，PQ中毒數(shù)量僅次于有機磷農藥中毒，但中毒死亡絕對數(shù)量位居第一位[2]。PQ具有很強的毒性，攝入后主要經消化道吸收入血，吸收率為5%～15%，2～4 h后達血藥濃度達到高峰，15～20 h后血漿濃度開始下降，人口服致死量為20%PQ濃縮液5～15 mL[3-4]。PQ中毒最突出表現(xiàn)為急性肺損傷和不可逆的肺纖維化，最終導致嚴重的難治性低氧血癥。當前尚缺乏PQ中毒的特效解毒藥，因此中毒患者預后極差[5]。因而探討PQ中毒的毒理機制及早期有效的治療方法以降低病死率是臨床亟待解決的問題。本文就PQ的中毒機制及目前的治療進展作綜述，以期為臨床醫(yī)師救治PQ中毒患者提供參考依據(jù)。

1 中毒機制

迄今為止，PQ中毒機制尚未完全明確，目前公認的毒理機制主要包括氧化損傷、炎癥反應、線粒體損傷、DNA損傷和細胞凋亡等。

1.1 氧化損傷

PQ吸收入血后，經肺泡上皮細胞多胺系統(tǒng)主動攝取及轉運進入肺組織，在還原型輔酶Ⅱ(NADPH)、一氧化氮合酶(NOS)、黃嘌呤氧化酶、細胞色素P450還原酶等多種代謝酶的催化下，還原為PQ+，再與氧分子(O2)作用生成超氧陰離子(O2-)[6]，繼而在超氧化物歧化酶(SOD)的作用下形成過氧化氫(H2O2)，H2O2在Fe2+的作用下進一步產生大量氧化毒性更高的羥自由基(OH-)，引起機體脂質過氧化，使細胞膜通透性增大，改變正常的膜結構和功能，加重組織損傷[7]。另外，O2-又可以與一氧化氮(NO)作用生成過氧亞硝酸鹽(HOONO-)[6]。PQ可直接或間接誘導NOS產生NO[8]。上述反應生成的O2-、OH-、H2O2共同構成致PQ中毒損傷的活性氧類(ROS)。

PQ→PQ++O2→O2-→H2O2→OH-

NO+O2-→HOONO-

L-arginine→NO

正常情況下，機體的氧化與抗氧化處于動態(tài)平衡狀態(tài)，PQ中毒所引發(fā)的一系列氧化還原反應在生成大量ROS的同時消耗機體的氧化酶系，打破機體的動態(tài)平衡，使機體處于氧化應激狀態(tài)，進而引起一系列氧化損傷[9]。此外，ROS的親電子基團可以從肺泡細胞膜脂質中提取氫原子，破壞肺泡細胞表面的活性分子，改變肺臟正常的生理結構，從而破壞其正常生理功能[6-7，10]。

1.2 炎癥反應

炎癥反應在PQ中毒致肺損傷過程中發(fā)揮著重要作用。其中啟動炎癥反應的是以巨噬細胞為主的效應細胞，其參與釋放多種前炎癥反應因子，刺激炎性細胞聚集、浸潤、活化，這些炎性細胞又促進ROS及炎性介質的釋放，二者相互誘導，形成惡性循環(huán)，最終導致機體出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征(SIRS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)[11]。

1.3 線粒體損傷

PQ中毒引起的一系列氧化還原反應消耗大量NADPH，使機體許多需要NADPH參與的生化反應無法正常進行，干擾呼吸鏈電子傳遞，造成線粒體功能的紊亂。PQ還可快速激活磷酸戊糖途徑，劑量依賴性地抑制脂肪酸的合成[12]。LIN等[13]研究發(fā)現(xiàn)大量PQ可誘導線粒體內膜脂質過氧化反應，使線粒體膜通透性增加，線粒體出現(xiàn)鈣超載，加重細胞損傷。此外，Ca2+和磷酸鹽反應生成磷酸鈣沉積于線粒體，進而破壞線粒體的結構與功能。

1.4 DNA損傷和細胞凋亡

PQ可直接導致DNA損傷，主要表現(xiàn)為堿基的改變和DNA鏈的斷裂[14-15]，造成基因異常表達或啟動細胞凋亡途徑[16]。PQ中毒可使線粒體上Ca2+依賴性通道不適當打開，內膜去極化，解偶聯(lián)和基質腫脹，造成細胞凋亡。TAKEYAMA等[17]發(fā)現(xiàn)通過PQ處理后表達P53的人肺上皮樣細胞L132 S期細胞比例明顯降低，表明PQ可誘導細胞凋亡。

2 治療

迄今為止仍缺乏治療急性PQ中毒的特效解毒藥。目前，治療原則主要是阻斷毒物吸收、促進毒物排出、防護肺損傷及對癥支持治療。

2.1 阻斷毒物吸收

PQ中毒大多數(shù)為經口攝入中毒，少數(shù)為經皮膚接觸或者呼吸道吸入中毒。對于口服PQ中毒患者應第一時間通過催吐、洗胃來防止或減少PQ在體內的持續(xù)吸收，從而減輕其對各個組織器官的損害。由于PQ對胃黏膜具有強腐蝕性，洗胃時動作應輕柔以避免胃穿孔的發(fā)生。洗胃后可給予活性炭或漂白土懸液吸附進入腸道內的PQ，此后可予以硫酸鎂、20%甘露醇導瀉以促進毒物的排出，減少吸收。早期減少PQ在胃腸道的吸收，從而降低其在體內的含量，是提高急性口服PQ中毒患者生存率的關鍵。

2.2 血液凈化

2013年百草枯診治專家共識[5]提出血液灌流(HP)和血液透析(HD)是清除血液循環(huán)中毒物的常用方法。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，HP具有降低血漿PQ的作用，可減少組織臟器對PQ的攝取，明顯改善患者的預后[18]。早在1975年，MAINI[19]就已嘗試利用HP治療PQ中毒，并發(fā)現(xiàn)HP可明顯降低PQ水平。HSU等[20]的臨床實驗也表明早期應用血液灌流可明顯降低患者死亡率。有研究[21]發(fā)現(xiàn)HD可降低PQ濃度，且HD可有效清除大量炎癥介質、氧自由基以及細胞因子，維持水電解質穩(wěn)定，將其與HP聯(lián)合，可以做到優(yōu)勢互補，故越來越多的學者開始探討HP聯(lián)合HD治療急性PQ中毒的療效。鄧文啟等[22]的一項隨機對照試驗結果顯示，HP聯(lián)合HD治療急性PQ中毒療效明確，可明顯減輕肝腎功能損傷及肺纖維化，并改善患者的預后。

2.3 糖皮質激素與免疫抑制劑

糖皮質激素具有抗炎、對抗脂質過氧化、穩(wěn)定細胞膜及非特異性免疫抑制作用，在PQ中毒后期能有效抑制成纖維細胞的形成，明顯減緩肺纖維化進程[23]。動物實驗表明PQ染毒2 h后腹腔注射地塞米松可降低肺內PQ濃度，提示早期使用激素可在PQ達血藥濃度峰值前啟動肺臟保護機制[24]。

免疫抑制劑可抑制機體細胞免疫和體液免疫，減輕炎性反應，減少免疫系統(tǒng)利用超氧化物、過氧化氫等物質對組織造成的損傷。早期采用強化免疫抑制劑治療可減輕中重度PQ中毒所誘發(fā)的各臟器功能損害，尤其是減輕肺纖維化，降低死亡率[25]，與糖皮質激素聯(lián)用可加強免疫和抗炎能力，同大劑量甲強龍聯(lián)合治療PQ中毒更為有效[26]，但具體使用方案及時長尚未統(tǒng)一。

2.4 抗氧化劑

PQ中毒仍無特效解毒藥物，且其毒理機制尚未完全闡明，但目前普遍認可的是PQ中毒所致機體損傷的機制包括氧化應激反應及隨之而來的肺臟等各個器官組織的炎癥反應。體外實驗表明經典的抗氧化劑維生素C、維生素E、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸等多種抗氧化劑可減少PQ誘導的脂質過氧化，增加ROS的清除，減輕PQ對機體各個組織器官的氧化損傷[27]。

2.5 中藥治療

血必凈、丹參、川穹嗪、冬蟲夏草制劑等中藥制劑可通過清除氧自由基參與免疫調節(jié)，抑制炎癥反應及抗纖維化等，防止機體臟器進一步受到PQ的侵害，從而提高搶救成功率。

2.6 對癥支持治療

對癥支持治療主要包括糾正水電解質紊亂、維持內環(huán)境穩(wěn)定、保護受損臟器、恢復臟器功能等。嚴重PQ者需要氧療，必要時需呼吸機輔助通氣，但由于氧氣可促進氧自由基的形成，加重損傷，故要嚴格控制氧療及機械通氣時機、給氧濃度及流量、時機。

2.7 肺移植術

肺移植是從根本上逆轉PQ中毒致肺纖維化的唯一手段，但早期成功率較低，這可能與體內殘存的PQ致供體再次纖維化有關，故肺移植主要針對晚期肺纖維化患者。由于供體來源較少，費用昂貴，使得臨床推廣受限。

3 結語

急性PQ中毒起病兇險，病情進展迅速，病死率高達50%～80%[27]，是嚴重威脅群眾生命安全的公共問題。目前尚未研制出PQ中毒的特效解毒藥物，仍需后期更多的研究，深入了解PQ毒理機制，探索出有效的治療手段，從而挽救更多患者生命。