張波

(青海省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，青海 西寧 810007)

慢性腎臟病(CKD)具有高死亡率，其被認為是影響人類健康的首要因素，不僅是因為全球患病率的增加，還因為終末期腎病(ESRD)的經(jīng)濟負擔(dān)[1]。ESRD患者抑郁癥的患病率高達20%～25%，僅次于高血壓[2]。認知功能障礙和癡呆在CKD患者中也很常見，尤其是在晚期[3]。

研究表明，尿毒癥毒素除了引起神經(jīng)損傷外也可導(dǎo)致認知功能受損和癡呆，癥狀性和無癥狀性腦缺血的高患病率也與此有關(guān)[4]。這一血管機制可以解釋影響大腦和腎臟的危險因素之間的聯(lián)系及其在腎臟疾病中的潛在惡化。然而，氧化應(yīng)激、免疫炎癥過程、營養(yǎng)因子以及與腎素- 血管緊張素系統(tǒng)(RAS)相關(guān)的分子等也可能參與神經(jīng)認知能力下降[5]。

作者綜述了腎臟-大腦交互作用機制的實驗和臨床證據(jù)，并假設(shè)腎臟和大腦之間相互作用的潛在路徑，以及它們在神經(jīng)、精神病學(xué)和認知變化中的病理生理作用。

1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的免疫學(xué)機制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴重破壞炎癥過程的原因：崩潰的血腦屏障(BBB)降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫抑制效應(yīng)微環(huán)境；周圍釋放的細胞因子和趨化因子促進抗原的釋放；樹突狀細胞的增生；腦膜中淋巴組織的建立[6]。大腦功能通過機體外周產(chǎn)生的多種免疫介質(zhì)來調(diào)節(jié)，包括免疫細胞在感染過程中合成的促炎細胞因子。細胞因子可以越過BBB到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)精神的改變，從疾病行為到焦慮甚至是精神病[7]。

大腦和周圍以多種方式相互作用：第1種途徑是由初級傳入神經(jīng)介導(dǎo)，該神經(jīng)被局部產(chǎn)生的細胞因子激活。第2種途徑是由循環(huán)病原體介導(dǎo)的，這些病原體誘導(dǎo)位于室周器官和脈絡(luò)叢中的巨噬細胞產(chǎn)生促炎細胞因子。第3種途徑是通過循環(huán)細胞因子激活位于腦小靜脈血管周圍巨噬細胞和內(nèi)皮細胞上的白細胞介素 (IL)- 1型受體，導(dǎo)致局部產(chǎn)生前列腺素。第4種途徑包括促炎細胞因子通過BBB中的飽和轉(zhuǎn)運系統(tǒng)從體循環(huán)進入大腦。這些外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的通路通過一種短期和長期的機制激活小膠質(zhì)細胞，產(chǎn)生促炎細胞因子。短期機制由傳入神經(jīng)刺激引起，長期機制依賴于細胞因子信號在腦內(nèi)的傳播。

周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間交流的進一步證據(jù)是所謂的疾病行為。疾病行為是由一系列的行為變化定義的，包括神經(jīng)精神癥狀，在急性疾病和(或)身體炎癥過程中發(fā)生在患者身上。外周對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)通過位于炎癥部位的傳入神經(jīng)(神經(jīng)元途徑)傳遞，也通過血液(體液途徑)的傳統(tǒng)內(nèi)分泌途徑傳遞。這兩種途徑都將周圍合成的細胞因子輸送到大腦，這些細胞因子刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫細胞，激活小膠質(zhì)細胞，進而增加炎癥因子、前列腺素和其他最終影響大腦功能的免疫系統(tǒng)產(chǎn)物的局部釋放[8]。

2 腎腦交叉炎癥分子的潛在機制

眾所周知，CKD直接影響細胞因子和趨化因子的循環(huán)水平，并間接激活來自身體周圍的免疫細胞，與CKD發(fā)病機制相關(guān)的最頻繁的細胞因子有IL- 1β、IL- 6、TNF、生長刺激因子- β(TGF- β)。

IL- 1的細胞因子家族成員包括11個分子,分別是 7個炎癥受體激動劑(IL- 1α、IL- 1β、IL- 18、IL- 33、IL- 36α、IL- 36β和IL- 36)和4個拮抗劑(IL- 1Ra、L- 36Ra、IL- 37、L- 38), 其中IL- 1α和IL- 1β是最突出的因子[9]。許多神經(jīng)精神障礙疾病,包括阿爾茨海默病、帕金森病和重度抑郁癥皆出現(xiàn)IL - 1的異常表達。

IL- 6是一種免疫介質(zhì)，對炎癥、免疫反應(yīng)和造血有多效性作用。這種細胞因子參與B淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞的分化和抑制調(diào)節(jié)淋巴細胞，還廣泛作用于肝細胞、結(jié)締組織和神經(jīng)系統(tǒng)細胞。有大量數(shù)據(jù)表明IL- 6炎性作用于神經(jīng)精神疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、重度抑郁癥和精神分裂癥[10]。

TNF是一種促炎細胞因子，其主要來自免疫細胞如巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、肥大細胞及中性粒細胞，但是還有許多其他的細胞可以產(chǎn)生這種細胞因子,包括內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞、心肌細胞、成骨細胞、破骨細胞、樹突狀細胞、腎上腺皮質(zhì)細胞、脂肪細胞、星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞以及腎小球系膜細胞。結(jié)合TNF的腫瘤壞死因子受體1型和2型通過NF- κB觸發(fā)細胞內(nèi)信號通路，有絲分裂原激活蛋白激酶，還能促進炎癥和細胞增殖、分化和凋亡。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TNF參與調(diào)節(jié)離子性谷氨酸受體轉(zhuǎn)運等多種生理過程，從而影響突觸傳遞和可塑性。在病理環(huán)境中，TNF水平升高可通過刺激其他促炎介質(zhì)和活性氧氮(ROS/RNS)的釋放在膠質(zhì)細胞中誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。此外，TNF還可能抑制谷氨酸轉(zhuǎn)運體，從而導(dǎo)致興奮性毒性。TNF的這些病理特征在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、重度抑郁癥等神經(jīng)精神疾病中都很常見[11]。

TGF- β主要由血小板、巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞、成纖維細胞及上皮細胞合成，其參與許多生理和病理過程。它作為一個胚胎發(fā)生的分子和抗炎細胞因子，主要作為纖維發(fā)生的因素，涉及組織重構(gòu)和瘢痕組織的形成。這種細胞通過調(diào)節(jié)突觸在大腦中發(fā)揮保護作用，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理過程。

促炎細胞因子(IL- 1β、IL- 6和TNF)之間相互刺激對方的產(chǎn)生，并且之間相互作用促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而影響CKD等的發(fā)生。

另一類免疫系統(tǒng)相關(guān)因子是所謂的神經(jīng)營養(yǎng)因子。這類分子主要包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。神經(jīng)營養(yǎng)因子通過與兩類受體的相互作用增強神經(jīng)細胞的生長潛能，這兩類受體分別是高親和力蛋白酪氨酸激酶受體TrkA、TrkB、TrkC，它們優(yōu)先與特定的神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)合；低親和力泛神經(jīng)營養(yǎng)因子受體p75NTR與促凋亡信號傳導(dǎo)有關(guān)。神經(jīng)精神疾病的病理生理學(xué)常常與影響神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)因子的可獲得性降低有關(guān)，例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和重度抑郁癥，血清和腦脊液中的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平顯著降低。事實上，神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體在淋巴器官、T淋巴細胞和B淋巴細胞以及單核細胞中均有表達。此外，有證據(jù)表明炎癥因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子之間存在相互作用。Mondelli等[12]研究發(fā)現(xiàn)，精神病首發(fā)患者白細胞中促炎細胞因子IL- 6、TNF基因表達增加，BDNF表達減少?？梢酝茰y，細胞因子可以通過BBB與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)營養(yǎng)因子相互作用，主要考慮到BBB可能破壞病理和炎癥條件。

目前，很少有研究使用CKD的實驗?zāi)Ｐ蛠碓u估中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變。Mazumder等[13]研究表明，成年的瑞士白化雌性小鼠在高腺嘌呤飲食誘導(dǎo)的CKD中表現(xiàn)出BBB的破壞，最終促進炎癥因子進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是自由基的產(chǎn)生與抗氧化系統(tǒng)清除這些分子之間的不平衡，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂類和核酸的損傷，可能導(dǎo)致功能喪失和細胞凋亡。炎癥和氧化應(yīng)激之間有密切的聯(lián)系，可以通過這兩個過程之間的相互上調(diào)來觀察。炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)細胞代謝產(chǎn)物ROS和RNS的產(chǎn)生，并激活先天免疫成分。此外,自由基作為信號分子促進炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激與CKD、神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

CKD動物模型與紅系衍生核因子相關(guān)因子- 2(Nfr- 2)通路的激活改變有關(guān)，Nfr- 2是調(diào)節(jié)抗氧化系統(tǒng)相關(guān)基因表達的主要轉(zhuǎn)錄因子之一。Kim等[14]報道，5/6腎切除的雄性大鼠Nfr- 2核含量逐漸降低，Nfr- 2靶基因產(chǎn)物，包括過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶下調(diào)。此外，這些動物有激活的NF- κB、強烈的單核細胞的浸潤、老化的單核細胞化學(xué)引誘物蛋白1和環(huán)氧化酶2的mRNA,表明炎癥反應(yīng)增加。其他研究支持尿毒癥毒素在CKD氧化應(yīng)激的發(fā)生中發(fā)揮作用。在這方面，小鼠腎次全切除模型中尿素和尿毒癥毒素刺激線粒體ROS的產(chǎn)生[15]。

抗氧化分子的測定支持人CKD中氧化應(yīng)激的作用。例如隊列研究中Oberg等[16]報道, 3～5期CKD 患者 pro- 氧化劑剖面與健康人相比,等離子體顯示的硫醇蛋白含量減少和血漿水平的相關(guān)蛋白羰基和異前列腺素- 2含量增加。有趣的是，接受血液透析的患者出現(xiàn)肌肉萎縮，這與氧化應(yīng)激有關(guān)，其表現(xiàn)為丙二醛含量和CAT活性顯著降低，與肌肉總谷胱甘肽和熱休克蛋白含量增加一致。然而，關(guān)于氧化劑在這一人群肌肉退化中所起作用的直接證據(jù)仍然缺乏。關(guān)于尿毒癥毒素，有研究[17]表明，尿素中體外培養(yǎng)人主動脈內(nèi)皮細胞48 h可增加線粒體ROS的產(chǎn)生，從而激活促炎通路。

4 RAS

RAS被認為是負責(zé)血壓控制和水電解質(zhì)平衡的激素系統(tǒng)，它由兩個相反的軸組成:一個是經(jīng)典的軸，包括ACE- AngⅡ- AT1受體，另一個作用相反的軸包括ACE2- Ang - (1- 7) - mas受體。帕金森病患者的AngⅠ、AngⅡ和Ang- (1- 7)循環(huán)水平有所降低，較低的血管緊張素循環(huán)水平與抑郁癥狀的加重有關(guān)[18]。并且，ACE抑制劑和AT1受體阻滯劑在發(fā)揮保護作用的同時對神經(jīng)退行性疾病也有有益的作用，從而支持了RAS在腎臟和大腦相互作用中的作用。

5 炎癥介質(zhì)在腎腦交叉對話中的潛在作用

CKD的腦血管損傷與尿毒癥毒素的滯留以及電解質(zhì)失衡有關(guān)，而電解質(zhì)失衡最終導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病，尤其是認知功能障礙和癡呆。尿毒癥情況下，硫酸吲哚酚、尿酸、p- 甲苯基硫酸、IL- 1β、IL- 6、TNF、甲狀旁腺激素都可能對認知產(chǎn)生影響。在CKD患者大腦中與認知和行為有關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域，如丘腦、大腦皮層，發(fā)現(xiàn)了這些高濃度的胍類化合物?？傊?，這些研究提供了證據(jù)，炎癥分子也可能在慢性事件中介導(dǎo)腎腦交叉對話。

6 氧化應(yīng)激在腎-腦相互作用中的作用

氧化應(yīng)激是大腦和腎臟損傷的一個常見事件，可能介導(dǎo)腦腎溝通。ROS和RNS可導(dǎo)致CKD大腦的生化改變，可部分地解釋與慢性腎功能衰竭相關(guān)的神經(jīng)精神疾病。因此，抗氧化劑藥物顯著改善了CKD的神經(jīng)精神結(jié)局。

7 RAS參與腎腦溝通的證據(jù)

尿毒癥毒素的積累被認為是大腦氧化應(yīng)激的一個假定原因，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的確切機制還有待于充分闡明，Ang Ⅱ的腦產(chǎn)生可能是氧化應(yīng)激導(dǎo)致認知功能障礙的危險因素。值得一提的是，一些尿毒癥毒素，如硫酸吲哚?；?，可能會激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部產(chǎn)生RAS代謝物[19]。這一通路為大腦RAS可能在CKD相關(guān)的認知和行為功能障礙中發(fā)揮作用的假說打開了大門，AT1受體阻滯劑替米沙坦可通過降低大腦DNA氧化損傷和脂質(zhì)過氧化來防止空間記憶損傷，這強化了大腦RAS在CKD中被激活并可能參與相關(guān)認知功能下降的假說[20]。

8 最后思考

腎臟和大腦以一種強烈而復(fù)雜的方式相互作用，常常導(dǎo)致CKD患者出現(xiàn)明顯的神經(jīng)精神共病。在這種情況下，理解腎腦溝通的基本機制，為開發(fā)適當(dāng)?shù)闹委煾深A(yù)措施鋪平道路，是最優(yōu)先考慮的科學(xué)目標。免疫系統(tǒng)在急性腎臟疾病相關(guān)腦功能障礙中的作用已被廣泛研究，然而炎癥過程是否構(gòu)成CKD相關(guān)的認知和行為改變的基礎(chǔ)仍有待充分探索。事實上，CKD與腦損傷之間的直接聯(lián)系仍然缺乏證據(jù)。由于細胞因子、趨化因子、氧化應(yīng)激和RAS成分通常參與腎臟和大腦的損傷，我們有理由假設(shè)它們可能介導(dǎo)腦腎相互作用，從而導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病的發(fā)生。然而，盡管出現(xiàn)了新的證據(jù)，但臨床和實驗研究中方法的顯著差異阻礙了結(jié)論的加強。我們迫切需要進行進一步的研究，以系統(tǒng)地處理這一問題。

9 臨床角度

腎病患者神經(jīng)精神疾病的患病率較高，反之亦然。有證據(jù)表明，炎癥在神經(jīng)精神疾病和CKD中都有病理生理作用。腎臟和大腦之間的交流可能包括細胞因子/趨化因子的釋放、ROS的產(chǎn)生、營養(yǎng)因子的循環(huán)和局部形成以及RAS分子。了解腎臟和大腦之間的相互作用，可能會為創(chuàng)新的藥物治療提供新策略。