Ashok Thapa, 張鈺群，袁勇貴

(1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心理精神科，江蘇 南京 210009； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué) 護理學(xué)院，江蘇 南京 210023)

哮喘是一種慢性呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病，以氣管支氣管系統(tǒng)阻塞和氣道高反應(yīng)性為其典型特征[1]，臨床癥狀包括反復(fù)發(fā)作的呼吸短促、喘息、咳嗽、黏液分泌過多和胸悶[2]。截至2006年，全球人口中約有3億人患有哮喘[3]，僅2015年就有39.71萬人死于哮喘[4]，可見哮喘已成為嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題[5]。目前，哮喘仍是不治之癥，對癥狀的正確管理是哮喘治療過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有效的疾病管理可以顯著提高生活質(zhì)量，降低發(fā)病率和醫(yī)療費用[6- 7]。值得關(guān)注的是，哮喘患者常伴有多種并發(fā)癥，并發(fā)癥的存在加重了哮喘的嚴(yán)重程度[8]。精神障礙與哮喘的相關(guān)研究[9- 12]提示，抑郁癥和哮喘患者關(guān)系尤為密切。例如，成年哮喘患者患抑郁的風(fēng)險是非哮喘患者的2.09倍[13]；同時，抑郁患者患哮喘的風(fēng)險是非抑郁組的1.91倍[14]。哮喘和抑郁的高共患率提示它們之間可能存在某些共同的發(fā)病機制。同時，兩種疾病的共存也加重了其嚴(yán)重程度，導(dǎo)致了哮喘控制不佳、住院時間延長、藥物使用時間延長、生活質(zhì)量下降甚至出現(xiàn)自殺傾向[15- 16]。因此，作者從免疫途徑、內(nèi)分泌途徑、神經(jīng)化學(xué)、遺傳學(xué)、神經(jīng)影像和心理因素等方面同哮喘和抑郁的關(guān)聯(lián)(圖1)作一綜述，以明確其共同的生物學(xué)機制。

作者使用以下詞組的不同組合在PubMed數(shù)據(jù)庫進行搜索，包括重度抑郁癥、哮喘、抑郁癥、病理生理學(xué)、遺傳學(xué)、免疫通路、神經(jīng)化學(xué)、功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和心理因素。對檢索到的文章按照標(biāo)題和摘要進行了篩查，與主題相關(guān)的文章將被完整地閱讀，并在本文中進行了引用。

1 生物學(xué)機制

1.1 免疫途徑

以往研究提示炎癥在哮喘和抑郁共病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[17]。哮喘是一種炎癥性疾病，肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞在其發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。氣道炎癥的發(fā)生和發(fā)展過程中肥大細(xì)胞激活，嗜酸細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞增多，致使促炎細(xì)胞因子增加[18]，而循環(huán)中促炎細(xì)胞因子和高敏感性C反應(yīng)蛋白(C- creative protein, CRP)的增加會引發(fā)全身炎癥反應(yīng)[19- 20]。

值得關(guān)注的是，免疫反應(yīng)在抑郁癥的發(fā)病中同樣扮演十分重要的角色。20世紀(jì)90年代抑郁癥即被報道為一種以細(xì)胞介導(dǎo)免疫激活為特征的炎癥性疾病[21]。研究發(fā)現(xiàn)各種炎癥細(xì)胞因子和抑郁癥狀之間存在顯著聯(lián)系，表明大腦與免疫系統(tǒng)之間存在雙向通路[22]。與健康受試者相比，抑郁癥患者外周血和腦脊液炎癥標(biāo)志物的濃度更高，包括白細(xì)胞介素(interleukin, IL)- 1、CRP和單核細(xì)胞趨化因子[23- 25]。最近的一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析也報告了升高的CRP和IL- 6水平與18 527名受試者更大的抑郁風(fēng)險有關(guān)[26]。而炎癥反應(yīng)在哮喘和抑郁中的共同作用提示兩者可能共享特定的炎癥通路[27]，未來的研究可以關(guān)注過敏反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子在抑郁中的作用，以明確兩者的潛在關(guān)聯(lián)機制。

1.2 內(nèi)分泌途徑

哮喘和抑郁癥之間的關(guān)系可以通過下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic- pituitary- adrenal, HPA)軸來解釋[28- 29]。例如，部分研究者認(rèn)為圍產(chǎn)期經(jīng)歷過應(yīng)激的母親，其后代患哮喘的風(fēng)險顯著增加[22]。HPA軸是應(yīng)激系統(tǒng)的重要組成部分，哮喘炎癥過程中釋放的促炎細(xì)胞因子可引起應(yīng)激系統(tǒng)的激活[29- 30]。相反，哮喘患者的HPA軸活性和(或)反應(yīng)性也可能降低[31]，例如，HPA軸在成人哮喘患者中的功能并沒有被抑制[32]。

此外，壓力和負(fù)面情緒也會使炎癥介質(zhì)增加[21]。抑郁相關(guān)的研究提示抑郁和HPA軸功能障礙相關(guān)，與非抑郁癥患者相比，抑郁癥患者的皮質(zhì)醇等應(yīng)激激素水平顯著增加，而抑郁癥患者對環(huán)境造成的壓力也會產(chǎn)生過度反應(yīng)[33- 34]。這些發(fā)現(xiàn)共同提示炎癥細(xì)胞因子和HPA軸活性作為哮喘伴發(fā)抑郁的生物學(xué)指標(biāo)極具前景。因此，探索哮喘患者氣道炎癥、HPA軸和抑郁之間的關(guān)聯(lián)可能是未來研究的重要方向。

1.3 神經(jīng)化學(xué)

既往研究[35]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽在炎癥性疾病中扮演著十分重要的角色。呼吸相關(guān)的研究[36]指出肺中存在大量的神經(jīng)肽，而這些神經(jīng)肽同時參與了氣道的調(diào)控。神經(jīng)肽可以調(diào)節(jié)氣道的各種功能，包括支氣管和血管肌張力、氣道分泌、微血管通透性和炎癥細(xì)胞功能[36- 37]。非腎上腺素能非膽堿能(non- adrenergic- non- cholinergic)神經(jīng)是氣道的主要抑制神經(jīng)通路，刺激該通路可導(dǎo)致支氣管擴張[38]。各種研究[39- 41]表明，神經(jīng)肽是一種納米級神經(jīng)遞質(zhì)。作為支氣管擴張劑，血管活性腸肽和組氨酸蛋氨酸肽較為常見。在哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥細(xì)胞中的酶發(fā)生快速分解導(dǎo)致支氣管反應(yīng)過度。此外，在感覺神經(jīng)中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽，如速激肽(包括P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A)和降鈣素基因相關(guān)肽也具有促炎癥作用，如果它們由感覺神經(jīng)末梢的軸突釋放，也可能導(dǎo)致哮喘的發(fā)生[42]。速激肽由免疫細(xì)胞釋放，通過與神經(jīng)激肽(Neurokinin, NK)1和NK2受體相結(jié)合參與調(diào)節(jié)氣道神經(jīng)源性炎癥[43]。同時，神經(jīng)肽作為神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑也參與了情緒控制和應(yīng)激反應(yīng)[44]。例如，血清素作為一種單胺神經(jīng)遞質(zhì)，同時參與了哮喘和抑郁癥的發(fā)生[45- 46]。血清素直接影響氣道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，在呼吸系統(tǒng)疾病和情緒障礙中發(fā)揮著重要作用[47]。

1.4 遺傳學(xué)

哮喘是一種基因和環(huán)境相互作用的疾病，其雙生子研究表明，哮喘遺傳比例為25%～80%[48]。重要的是，家族研究發(fā)現(xiàn)了哮喘和抑郁之間的關(guān)系，表明抑郁使家庭成員患哮喘的風(fēng)險增加[49]。Wamboldt等[50]報道，嚴(yán)重的青少年哮喘患者的親屬情緒障礙發(fā)生率顯著增加。新近研究[51- 52]也表明，患有哮喘的兒童，其父母的心境障礙患病率也顯著增加。一項芬蘭的雙生子研究為哮喘和抑郁的關(guān)聯(lián)提供了直接證據(jù)，表明哮喘和抑郁的高共患率是由于共同的遺傳因素所導(dǎo)致[53]。同時，抑郁相關(guān)的重要因子也被證實在哮喘中發(fā)揮重要作用，例如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)[54- 57]、神經(jīng)肽S受體1(neuropeptide S receptor- 1)[58]和5- 羥色胺轉(zhuǎn)運體(serotonin transporter)[59]。一項針對法國老年人的研究表明，哮喘增加了患抑郁的風(fēng)險，而且哮喘和抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)隨著5- 羥色胺載體基因多態(tài)性S等位基因數(shù)量的增加而加強[60]。此外，哮喘患者BDNF與NPSR1的相互作用增加了抑郁的風(fēng)險[61]。

1.5 神經(jīng)影像學(xué)

近年來，fMRI技術(shù)快速發(fā)展，該技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)生物學(xué)研究。哮喘和情緒相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，參與情緒調(diào)控的重要神經(jīng)環(huán)路(腦島、前扣帶回等)在哮喘中同樣具有十分重要的作用[62- 64]。首先，腦島可以通過影響內(nèi)分泌-應(yīng)激反應(yīng)來調(diào)控炎癥過程[65]。其次，腦島作為大腦的“中心”攜帶著與呼吸困難有關(guān)的信息，并與情緒有關(guān)的重要神經(jīng)結(jié)構(gòu)有很強的解剖學(xué)關(guān)聯(lián)[62,66- 68]。例如，伴發(fā)抑郁的哮喘患者與不伴抑郁的患者相比，右側(cè)腦島的自發(fā)活動顯著降低[69]；左腹側(cè)前腦島和左側(cè)顳中回的功能連接顯著增加，且能夠有效區(qū)分抑郁與非抑郁的哮喘患者[70]。上述重要腦區(qū)同樣出現(xiàn)在抑郁癥的神經(jīng)影像學(xué)研究中，參與抑郁癥患者的執(zhí)行、記憶和情緒處理功能[71]。

1.6 社會心理因素

社會心理因素可以通過多種途徑關(guān)聯(lián)哮喘和抑郁。多年來，人們普遍認(rèn)為情緒壓力會激活或加重急性和慢性哮喘癥狀[72]。大多數(shù)哮喘患者對其自身癥狀通常會存在非真實的感知，即當(dāng)他們預(yù)期哮喘癥狀可能要發(fā)生時就會放大自身感知從而誘發(fā)哮喘的發(fā)作。遺憾的是，這些錯誤的感知可以直接影響免疫和呼吸功能，從而加重哮喘[73]。因此，哮喘患者往往表現(xiàn)出強烈的負(fù)面情緒，哮喘的發(fā)作與情緒密切相關(guān)[74]。此外，父母或人際沖突的經(jīng)歷也與哮喘的發(fā)展有關(guān)[75]。近期研究[76]表明，在哮喘、身體疾病和睡眠障礙的鑒別診斷中應(yīng)將兒童期虐待考慮在內(nèi)。同樣，早期虐待、消極的生活事件、低水平的社會經(jīng)濟狀況和家庭收入也在抑郁癥發(fā)生中發(fā)揮重要作用[77]。

2 討論和結(jié)論

哮喘和抑郁共病十分常見，對個人、家庭和社會產(chǎn)生了巨大影響。同時患有哮喘和抑郁的患者其生活質(zhì)量顯著降低[78- 79]；哮喘控制能力差、生活方式緊張的哮喘患者以及父母或人際沖突的患者患抑郁癥的風(fēng)險更高[80]。研究共同提示遺傳易感性、應(yīng)激等環(huán)境因素、神經(jīng)生化、免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)環(huán)路是哮喘和抑郁共病的重要病理機制。盡管目前尚未發(fā)現(xiàn)特定的遺傳變異肯定與哮喘和抑郁共病風(fēng)險有關(guān)，但與5- 羥色胺能途徑和BDNF等神經(jīng)源性生長因子相關(guān)的基因在探討共病的遺傳機制中極具優(yōu)勢[81]。其次，心理生理機制是哮喘和抑郁共病的重要因素，而炎癥途徑則將哮喘與抑郁更加緊密地聯(lián)系在一起。再次，神經(jīng)肽通過對HPA軸的調(diào)控參與哮喘和抑郁的共病。最后，腦島、顳上回、雙楔前葉和額上回的功能異常也與哮喘和抑郁共病緊密相關(guān)。盡管我們對哮喘和抑郁共病的機制有了進一步的認(rèn)識，但其潛在機制尚未清晰，仍需更多研究來明確。

哮喘和抑郁共病的患者疾病預(yù)后較差，早期篩查診斷該類患者尤為重要。由于治療抑郁癥可以降低哮喘發(fā)病率、改善患者疾病預(yù)后、提高生活質(zhì)量，因此，該類患者急需一份詳細(xì)的診治指南，其中包含遺傳和影像研究的成果及全球合作支持的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，從而使哮喘和抑郁共病的患者可以得到及時診治，以減輕個人和社會的疾病負(fù)擔(dān)。