張雪麗，陳靜，楊鳳姣，夏光源，鄒濤

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 精神科，貴州 貴陽 550001； 2.臨沂市精神衛(wèi)生中心 精神科，山東 臨沂 276002)

孕產(chǎn)期是女性患抑郁癥的高危時(shí)期，DSM- V將孕期至產(chǎn)后4周內(nèi)出現(xiàn)的癥狀稱為圍產(chǎn)期抑郁(perinatal depression，PND),而世衛(wèi)組織將危險(xiǎn)期延長至產(chǎn)后12個(gè)月。目前認(rèn)為PND指在妊娠期或產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)生的一種輕微或嚴(yán)重的抑郁障礙，包括妊娠期抑郁和產(chǎn)后抑郁[1- 3]。PND普遍存在，人群的發(fā)病率為10%～15%[4]。眾所周知，嚴(yán)重精神障礙給社會(huì)造成了一定的危害，但PND所造成的社會(huì)危害也不容忽視， PND患者容易變得敏感、多疑、神經(jīng)質(zhì)，可能出現(xiàn)傷害自身的行為，PND加重甚至?xí)霈F(xiàn)傷嬰、殺嬰及自殺的嚴(yán)重危險(xiǎn)行為[5]。

越來越多的學(xué)者對PND發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生了濃厚的興趣，研究者作了大量探索，證明PND發(fā)生的原因與產(chǎn)婦的生物學(xué)因素、心理因素和社會(huì)環(huán)境等有關(guān)。生物學(xué)因素主要包括孕期體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的劇烈變化，如雌激素、孕激素、皮質(zhì)醇水平，下丘腦- 垂體- 腎上腺軸(HPA軸)的改變等等，隨著對精神免疫學(xué)研究的深入，在基因、分子以及細(xì)胞水平上形成了多種假說，其中包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)以及炎性因子之間存在密切聯(lián)系，對機(jī)體免疫、應(yīng)激與炎癥反應(yīng)起到關(guān)鍵作用，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明[6]。Leffgelman等[7]研究表明,PND也是一種免疫炎癥反應(yīng)。

雌二醇(estradiol，E2)是最重要的雌激素，其不僅參與了機(jī)體的生殖發(fā)育及相關(guān)活動(dòng)，還參與了調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)、認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶、行為等中樞神經(jīng)系統(tǒng)相應(yīng)功能，與精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病有重要關(guān)系。何青等[8]研究表明，E2水平在孕早期、孕晚期、產(chǎn)后1周和產(chǎn)后42 d 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)，抑郁組和非抑郁組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并提示低雌激素水平及其孕期波動(dòng)可能與PND發(fā)生相關(guān)。孕酮(progesterone，P)在生物體內(nèi)也具有神經(jīng)活性，對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而對情緒變化、學(xué)習(xí)、記憶等產(chǎn)生影響。脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)同雌激素的關(guān)系密切，研究發(fā)現(xiàn)脫氫表雄酮硫化物(dehydroepiandrosterone sulfide，DHEA- S)也涉及應(yīng)激相關(guān)反應(yīng)，對調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)和免疫穩(wěn)態(tài)有重要作用。學(xué)者們發(fā)現(xiàn)DHEA可通過影響γ- 氨基丁酸(γ- aminobutyric acid，GABA)受體來影響情緒，高水平的DHEA可調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素，從而減少焦慮失眠癥狀[9]。Schiller等[10]綜合許多學(xué)者的研究后提出產(chǎn)后抑郁的波動(dòng)易感促發(fā)模式，認(rèn)為抑郁癥狀的發(fā)作與分娩時(shí)E2和P水平的快速變化(撤退)相關(guān)，對激素撤退敏感、易感的女性才容易發(fā)生產(chǎn)后抑郁癥狀。

孕婦在9個(gè)多月的妊娠期間，來自孕早、中、晚期不同階段的應(yīng)激源所致妊娠反應(yīng)是有所不同的，而產(chǎn)后抑郁的發(fā)作與免疫相關(guān)疾病在病因上有相似之處。其中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體- 1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR- 1)、胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)與抑郁癥發(fā)生機(jī)制的研究越來越受到人們的關(guān)注[11- 15]，但有關(guān)研究PND與炎性因子方面的文獻(xiàn)報(bào)道甚少。

目前對PND的發(fā)生機(jī)制仍然存在許多問題尚未解決。從妊娠到產(chǎn)后的各個(gè)時(shí)期激素的變化與抑郁最終產(chǎn)生有何聯(lián)系？炎性因子在PND的發(fā)生中會(huì)起作用嗎？是否和激素共同作用影響PND的發(fā)生？因此，本研究在前期研究的基礎(chǔ)上繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)研究，探討圍產(chǎn)期不同時(shí)點(diǎn)性激素及炎性因子水平變化對孕產(chǎn)婦抑郁狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2016年12月至2017年12月在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科門診進(jìn)行保健，并且妊娠期及產(chǎn)后愿意配合的孕產(chǎn)婦。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：既往個(gè)人及家屬無精神病史及無精神活性物質(zhì)濫用史，圍產(chǎn)期無嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(如甲亢、心臟病、糖尿病、肝病等)及免疫系統(tǒng)疾病。初中以上文化程度，能正確理解量表內(nèi)容以便能順利進(jìn)行評定。對孕早期(11～12周末)、孕中期(24～27周末)、孕晚期(37周～分娩前)、產(chǎn)后(42～48 h)進(jìn)行4次篩選評估。

采用的量表為一般情況調(diào)查表：在產(chǎn)科及精神心理科專家的指導(dǎo)下，參閱大量文獻(xiàn)制定相關(guān)調(diào)查情況，于孕早期第1次填寫該表，用來了解患者的社會(huì)人口學(xué)資料和既往健康狀況。抑郁情況采用愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(Edinburgh postnatal depression scale，EPDS)進(jìn)行評估：該量表是目前被廣泛應(yīng)用的量表，內(nèi)容包括10個(gè)項(xiàng)目，有心境、情緒、樂趣、悲傷、自責(zé)、抑郁、哭泣等條目，得分越高抑郁程度越重。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)EPDS得分≥9分為臨界值篩查產(chǎn)后抑郁時(shí)，其靈敏度是88%，特異度是50%[16]。當(dāng)EPDS得分≥13分為臨界值時(shí)，適用于重度抑郁患者的篩查，而輕度或重度程度的抑郁患者可以以9或者10分為臨界值[17]。所以本研究以EPDS得分≥9分為臨界值跟蹤篩查圍產(chǎn)期抑郁狀況。

1.2 方法

1.2.1 研究時(shí)期和分組方法 在孕早期(11～12周末)、孕中期(24～27周末)、孕晚期(37周～分娩前)、產(chǎn)后(42～48 h)，采用一般情況調(diào)查量表、EPDS對所有參加研究的孕產(chǎn)婦進(jìn)行追蹤量表評分，以EPDS得分≥9分為臨界值評出抑郁和非抑郁情況，從整個(gè)圍產(chǎn)期分組時(shí)，以4個(gè)時(shí)期中至少出現(xiàn)1次EPDS得分≥9分為標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)1次EPDS得分≥9分為PND組，EPDS得分<9分為非PND組。跟蹤調(diào)查期間，轉(zhuǎn)至外院產(chǎn)期保健、流產(chǎn)、早產(chǎn)、孕產(chǎn)期出現(xiàn)其它內(nèi)科系統(tǒng)疾病等的孕產(chǎn)婦排除研究對象之外。

1.2.2 檢測指標(biāo)及檢測方法 檢測各時(shí)期血清E2、P、DHEA、VEGF、VEGR- 1、PLGF的水平。追蹤采取前3次的上午9:00左右及產(chǎn)后42～48 h空腹肘靜脈血5 ml，靜置凝固20 min，離心20 min(3 000 r·min-1、4 ℃)分離出血清，密封保存于-80 ℃冰箱中待檢。統(tǒng)一采用ELISA方法測定，經(jīng)稀釋、加樣、配液、洗滌、顯色、測定等步驟測出孕產(chǎn)婦血清E2、P、DHEA、VEGF、VEGR- 1、PLGF的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 圍產(chǎn)期各個(gè)時(shí)期的抑郁發(fā)生情況

最終完成量表測定及樣本采集的研究對象共37人，其中完成4次完整樣本測定的25人，3次的11人，2次的1人(因樣本處理時(shí)受損)。根據(jù)臨界值將各時(shí)期進(jìn)行分組，分別為孕早期抑郁組(9人)、孕早期非抑郁組(27人)；孕中期抑郁組(11人)、孕中期非抑郁組(26人)；孕晚期抑郁組(12人)、孕晚期非抑郁組(24人)；產(chǎn)后抑郁組(4人)、產(chǎn)后非抑郁組(30人)。得出圍產(chǎn)期各個(gè)時(shí)期的抑郁發(fā)生情況：孕早期抑郁的發(fā)生率是25.0%，孕中期為29.7%，孕晚期為33.3%，產(chǎn)后為11.8%。本研究結(jié)果同既往報(bào)道[18- 21]相符。

2.2 PND組和非PND組間性激素和炎性因子水平比較

37名孕產(chǎn)婦中，PND組19人，非PND組18人。PND組和非PND組相比，4個(gè)時(shí)期所測各指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同時(shí)期各指標(biāo)間的相互比較

PND組各指標(biāo)水平均在孕晚期最高，其中E2、P、DHEA、VEGF、PLGF水平與孕早期及孕中期各自水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，VEGFR- 1水平同孕早期水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PND組P、DHEA、VEGF、PLGF水平在孕晚期最高，其中P、VEGF、PLGF水平與孕早期及孕中期各自水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DHEA水平僅與孕中期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。E2、VEGFR- 1水平在產(chǎn)后最高，E2水平與孕早期及孕中期E2水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

孕晚期PND組E2水平為(207.72±23.71)pg·ml-1，非PND組E2水平為(190.72±24.42)pg·ml-1，PND組高于非PND組，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.138，P=0.041)。該時(shí)期其它各指標(biāo)兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

從表2和圖1對比得出：各指標(biāo)水平隨時(shí)間不斷波動(dòng)變化，在各個(gè)時(shí)間存在水平差異，這種波動(dòng)變化可能對PND的發(fā)生存在一定影響。(1) E2、P水平PND組較非PND組波動(dòng)范圍大，特別是在孕晚期時(shí)達(dá)到最高峰，與孕早期存在明顯差異。P水平非PND組與孕早期及孕中期水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2) DHEA、PLGF水平非PND組較PND組波動(dòng)范圍大，在孕晚期達(dá)到最高峰，但PND組晚期水平與孕早期、孕中期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，非PND組只與孕早期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3) VEGF水平PND組和非PND組在產(chǎn)前波動(dòng)范圍不大，但在產(chǎn)后PND組波動(dòng)較大，產(chǎn)后兩組水平較孕早期及孕晚期有差異。(4) VEGFR- 1水平在整個(gè)圍產(chǎn)期時(shí)間和組間存在交互作用，當(dāng)PND組水平升高時(shí)非PND組水平反而下降，在整個(gè)圍產(chǎn)期存在波動(dòng)。

表2 PND組和非PND組不同時(shí)期各指標(biāo)比較

2.3 不同時(shí)期各指標(biāo)與EPDS得分的相關(guān)性分析

將每名孕產(chǎn)婦EPDS評分總得分以及該時(shí)期所測得的E2、P、DHEA、VEGF、VEGFR- 1、PLGF的值互相作相關(guān)性分析，孕晚期E2水平與EPDS得分具有相關(guān)性(r=0.361，P=0.042)，兩者呈正相關(guān)，即E2水平越高EPDS得分就越高。見表3。

表3 各時(shí)期各指標(biāo)與EPDS得分的相關(guān)性分析

2.4 孕晚期各指標(biāo)與E2水平的關(guān)系

孕晚期E2水平和EPDS得分具有相關(guān)性(r=0.361，P=0.042)，故將E2水平作為因變量，其余各指標(biāo)水平作為自變量，行相關(guān)線性回歸分析，結(jié)果表明，孕晚期VEGF、PLGF水平與E2水平之間有相關(guān)性(P<0.05),VEGF水平和E2水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.353)，PLGF水平和E2水平呈正相關(guān)(r=-0.659)。見表4。

表4 孕晚期E2水平與其它各指標(biāo)的關(guān)系

3 討 論

本次研究發(fā)現(xiàn)，各檢測指標(biāo)在4個(gè)時(shí)期均存在差異，但PND組或非PND組各指標(biāo)在不同時(shí)期兩兩比較時(shí)卻不同，說明各指標(biāo)在不同時(shí)期波動(dòng)范圍不同。既往關(guān)于雌孕激素對PND影響的研究結(jié)果不一致，李春曉[22]研究表明產(chǎn)后抑郁情緒的發(fā)生與產(chǎn)后雌孕激素含量的變化呈正相關(guān)關(guān)系，并由此推測產(chǎn)后抑郁的發(fā)生與產(chǎn)后雌孕激素的劇烈下降有一定關(guān)系。而何艷瓊[23]則認(rèn)為，產(chǎn)前產(chǎn)后E2和P水平與PND的發(fā)生并沒有關(guān)系。國外研究結(jié)果也不一致，Osborne等[24]研究發(fā)現(xiàn)，孕中期P水平每增加1 ng·ml-1，患產(chǎn)后抑郁的可能性降低63%。而Jahangard等[25]研究表明，產(chǎn)前12周的低P和高DHEA水平可作為產(chǎn)后抑郁的生物學(xué)標(biāo)記[25]。因此，我們推測出現(xiàn)這種不同結(jié)果的原因和Schiller提出的產(chǎn)后抑郁波動(dòng)易感促發(fā)模式相關(guān)。

本研究從激素隨時(shí)間波動(dòng)變化圖上看出，在孕晚期，PND組E2水平升高較非PND組較高較快，也提示妊娠期雌激素水平波動(dòng)范圍越大抑郁發(fā)生的可能性就越大。并且國外研究也發(fā)現(xiàn)，即使圍產(chǎn)期各激素在正常范圍內(nèi)，其激素在整個(gè)圍產(chǎn)期的波動(dòng)也是促發(fā)易感人群發(fā)生抑郁的原因之一[26- 28]。通過我們前期陳靜等[29]對產(chǎn)前產(chǎn)后激素變化與抑郁相關(guān)性的研究也發(fā)現(xiàn)，在分娩前48 h抑郁組的雌激素水平高于非抑郁組，推測產(chǎn)后性激素水平下降過快是產(chǎn)后抑郁發(fā)病的可能原因之一。因在孕晚期各種激素達(dá)到最高峰，且伴隨著發(fā)生率的提高，因此我們推測孕晚期可能是PND的高發(fā)時(shí)期。

本研究發(fā)現(xiàn)VEGF、PLGF、VEGFR- 1水平的高低與EPDS評分均沒有相關(guān)關(guān)系。由此認(rèn)為其與抑郁的發(fā)生可能沒有關(guān)系。因既往對VEGF與抑郁發(fā)生關(guān)系的研究常限于對抑郁動(dòng)物模型的研究，臨床研究甚少且結(jié)論不一致，對PND的有關(guān)研究目前還未見報(bào)道。

本研究通過對孕晚期雌激素和其它指標(biāo)相關(guān)分析結(jié)果表明：VEGF與E2呈負(fù)相關(guān)，PLGF與E2呈正相關(guān)。既往分別對性激素及炎性因子與抑郁情緒變化的研究[30- 32]較多，但對兩者是否共同作用引起情緒變化的研究甚少。有研究[30]表明，雌激素被認(rèn)為是體液免疫的增強(qiáng)子,可對細(xì)胞的生長分化、炎癥反應(yīng)的發(fā)生和進(jìn)展等起到一定影響，但具體的作用機(jī)制還未完全明確。必須指出的是，雌激素具有潛在的促炎作用。雌激素β受體被選擇性抑制后，促炎癥反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)而也被抑制，提示了雌激素β受體選擇性抑制劑具有一定的抗炎作用[31]。孕激素可以通過結(jié)合免疫細(xì)胞內(nèi)受體從而調(diào)節(jié)某些特定基因表達(dá)，參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。雌孕激素具有協(xié)同作用，共同對免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控。從基因?qū)用嬉灿醒芯繄?bào)道，雌激素可以通過 ERE基因使VEGF的表達(dá)上調(diào)，從而使VEGF水平升高[32]。而從VEGF對神經(jīng)可塑性方面來講，其對大腦神經(jīng)的保護(hù)性降低，進(jìn)而引起抑郁的發(fā)生。

綜上所述，性激素與炎性因子在圍產(chǎn)期不同時(shí)期存在波動(dòng)，對PND的發(fā)生可能有影響，在孕晚期，E2水平越高PND發(fā)生的可能性越大。