陳靜，徐鵬飛，鄒濤

(1.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 精神科，貴州 貴陽 550001； 2.蒲江縣人民醫(yī)院，四川 蒲江 611600)

帕金森病((Parkinson disease，PD)是全球第2大神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，隨著人口老齡化，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，預(yù)計到2030年P(guān)D患者人數(shù)將增加50%以上[1]，已引起全世界的關(guān)注。其臨床上表現(xiàn)為運動癥狀和非運動癥狀，非運動癥狀主要包括抑郁、焦慮以及認知功能障礙等[2]。有研究[3]證實，相較運動癥狀，非運動癥狀特別是抑郁和認知功能障礙對PD患者生活質(zhì)量的影響更大，但是目前尚無專門針對PD伴發(fā)抑郁(depression in Parkinson’s disease，dPD)的治療。艾司西酞普蘭是具有5- HT高度選擇性且是對其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)例如去甲腎上腺素或多巴胺(DA)影響最小的選擇性5- HT再攝取抑制劑[4]，應(yīng)用最為廣泛；多巴胺受體激動劑普拉克索高選擇性作用于D2和D3受體，不但對治療PD運動癥狀具有較好的療效，同時也能改善患者抑郁癥狀、提高生活質(zhì)量[5]；經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS) 是一種新型無痛、無創(chuàng)傷性的物理治療和研究技術(shù)，已被廣泛應(yīng)用于抑郁癥的研究和治療。本研究旨在通過比較這3種不同的抗抑郁治療方法對dPD患者情緒和認知功能的改善作用，探索dPD的有效治療方法，為臨床選擇用藥和治療方式提供有益的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)選取2016年10月至2018年12月于貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院及貴陽市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和病房接受治療的原發(fā)性PD患者328例進行現(xiàn)場問卷調(diào)查，所有患者皆自愿參加本項研究并簽署知情同意書。納入標準：(1) 具有PD典型癥狀和體征；(2) PD 的診斷符合英國PD協(xié)會腦庫臨床診斷標準；(3) Hoehn- Yahr(H- Y)分期2～4期；(4) 無交流和溝通障礙，能夠獨立完成問卷調(diào)查。排除標準：(1) 腦 血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和中毒、顱腦創(chuàng)傷等疾病導致的帕金森綜合征的患者；(2) 多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、路易體癡呆等帕金森疊加綜合征的患者；(3) 接受過PD外科手術(shù)治療的患者；(4) 伴有嚴重心、腦、腎、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤的患者；(5) 嚴重認知功能障礙或有精神分裂癥、雙相情感障礙等精神障礙的患者；(6) 近3個月曾接受抗抑郁治療的患者。各組之間性別、年齡、病程、教育年限、統(tǒng)一帕金森病評定量表(unified Parkinson disease rating scale, UPDRS)評分、H- Y分期差異無統(tǒng)計學意義，分析結(jié)果表明研究分組合理。

1.2 研究工具

1.2.1 一般資料調(diào)查問卷 自制一般資料調(diào)查問卷，包括PD患者的姓名、性別、年齡、教育年限、病程、職業(yè)、民族、婚姻、工作等。

1.2.2 UPDRS UPDRS是目前最常用的PD評定量表，它由4部分組成，本研究選用UPDRSⅢ對PD患者的運動功能障礙進行評判。

1.2.3 H- Y分期量表 H- Y分期量表由Melvin Yahr和Margaret Hoehn于1967年發(fā)表，是國際上最廣泛使用的PD病情分期量表，該量表將PD分為5期，我們選取2～4期患者為入組條件。

1.2.4 17項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)- 17 HAMD由Hamilton于1960年編制，被認為是衡量抑郁癥狀嚴重程度的金標準，本研究使用的HAMD- 17共有17個項目，評分越高說明抑郁程度越重，總分>7 分評定為抑郁。

1.2.5 39項帕金森病生活質(zhì)量調(diào)查(the 39- item Parkinson disease Questionnaire,PDQ- 39) 目前國內(nèi)廣泛使用的PDQ- 39中文(中國大陸)版本由羅偉等翻譯修正，適用于對國內(nèi)PD患者生活質(zhì)量的評定。該量表為自評量表，包括39個項目，要求PD患者按照最近30 d內(nèi)身體狀態(tài)填寫，總分越高說明生活質(zhì)量越低。

1.2.7 高頻重復TMS治療 磁刺激器和線圈均購自武漢依瑞德公司，YRD CCY- Ⅰ型磁刺激器。采用高頻5 Hz刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)，磁場強度為100%靜息閾值，每一序列共5次脈沖，序列間隔時間為1 s，每次600個序列，共3 000次脈沖，每周治療5次，共治療4周。

1.3 研究方法

1.3.1 問卷施測 現(xiàn)場對PD患者行一般情況信息、HAMD- 17、UPDRSⅢ、H- Y分期及PDQ- 39的測評。本研究中相關(guān)的評定量表測評由經(jīng)過培訓的專人進行，排除人為操作所致的誤差。

1.3.2 分組及治療方法 選取HAMD評分>17分的患者進入實驗，實驗前向參與者說明實驗的流程，參與者簽署知情同意書自愿參與，共計納入實驗131例，其中13例因經(jīng)濟、交通、依從性問題等脫落實驗，最終完成實驗的為118例。符合入組標準的患者隨機分入A組(n=29)、B組(n=29)、C組(n=31)和D組(n=29)4組。A組患者服用常規(guī)抗PD藥物治療(藥品多巴絲肼，商品名美多芭，上海羅氏制藥有限公司產(chǎn)品，藥物用量為0.25～1 g·d-1，依照患者的常規(guī)用量不予干預(yù))；B組患者常規(guī)抗PD藥物治療+草酸艾司西酞普蘭(商品名來士普，西安楊森制藥有限公司產(chǎn)品，服用劑量5～10 mg·d-1)；C組患者常規(guī)抗PD藥物治療+普拉克索(商品名森福羅，上海勃林格殷格翰藥業(yè)產(chǎn)品，服用劑量0.375～1.5 mg·d-1)；D組常規(guī)抗PD藥物治療+高頻重復TMS治療(磁刺激器和線圈均購自武漢依瑞德公司，YRD CCY- Ⅰ型磁刺激器)。每周治療5次，4組治療4周后進行臨床對照。

1.3.3 療效評估 (1) 對進入實驗的患者在治療前后分別進行PDQ- 39和ERP的測評。(2) 在治療前及治療第2、4周對患者進行HAMD- 17評估，依據(jù)HAMD減分率來評價4組治療方案療效，臨床療效判定標準為：HAMD減分率≥75%為痊愈，50%≤HAMD減分率<75%為顯效，25%≤HAMD減分率<50%為有效，HAMD減分率<25%為無效。臨床治療總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)) /該組總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用Epidata 3.1錄入軟件進行雙重錄入并檢錯，利用SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計。對調(diào)查對象一般情況采用描述性統(tǒng)計分析，兩組間正態(tài)計量資料用均數(shù)±標準差表示，使用單因素方差分析和卡方檢驗對人口學特征進行統(tǒng)計分析，用秩和檢驗對治療后療效進行分析，4組患者治療前后HAMD評分采用多元重復測量設(shè)計方差分析，各治療組內(nèi)治療前后結(jié)果比較采用獨立樣本t檢驗，各治療組間治療結(jié)果兩兩比較用LSD法進行分析，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 調(diào)查對象一般情況比較

本研究共調(diào)查PD患者328例，其中男173例，女155例；年齡 41～84歲，平均(66.04±9.73)歲；病程0.3～12年，平均(3.52±2.61)年；教育年限平均(7.13±3.17)年。將PD患者按HAMD評分<7分和HAMD評分≥7分的標準分為無抑郁組153例和抑郁組175例，患病率為53.4%。通過單因素方差檢驗和卡方檢驗，各組之間性別、年齡、病程、教育年限、UPDRSⅢ評分、H- Y分期差異無統(tǒng)計學意義(F=0.090、0.158、0.226、0.421、1.127、1.105，均P>0.05)，見表1。

表1 PD各組患者間一般情況比較

2.2 4組患者治療后療效比較

治療4周后，治療總有效率A組為34.48%，B組為93.10%，C組為87.09%，D組為75.86%。對4組總有效率進行秩和檢驗，各組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0. 05)，提示艾司西酞普蘭、普拉克索、TMS治療有效率均優(yōu)于常規(guī)抗PD治療。其中艾司西酞普蘭療效最佳，普拉克索次之。詳見表2。

表2 4組患者在治療后療效比較

2.3 4組患者治療前后HAMD評分多元重復測量設(shè)計方差分析結(jié)果

2.3.1 4組PD患者治療前后HAMD評分變化的比較 治療第2、4周各組HAMD評分相較于治療前均降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療第2周時C組HAMD降分最多，與各組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；B組與D組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療第4周時B組HAMD降分最多，與各組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C組與D組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 4組PD患者治療前后HAMD評分變化的比較

2.3.2 Mauchly球形假設(shè) 以時間為主體內(nèi)效應(yīng)測量HAMD評分，結(jié)果提示Mauchly’W為0．654、近似χ2值為48.061、自由度為2時，球形假設(shè)的檢驗結(jié)果P=0.36，數(shù)據(jù)滿足協(xié)方差矩陣球形性假設(shè)，結(jié)果不需進一步矯正。

2.3.3 主效應(yīng)和交互效應(yīng)方差分析的結(jié)果 多變量檢驗對組內(nèi)因素(治療時間)和組間因素(治療方案)交互效應(yīng)的方差分析結(jié)果檢驗發(fā)現(xiàn)P<0.05，說明組內(nèi)因素治療時間對患者HAMD得分是有統(tǒng)計學意義的(F=363.815，P<0.001)，治療時間與不同治療方法之間的交互效應(yīng)有統(tǒng)計學意義(F=15.053，P<0.001)，即組間與組內(nèi)的交互作用對HAMD得分的影響也有統(tǒng)計學意義，說明時間因素對HAMD得分的影響會隨著選擇不同的治療方案而不同，應(yīng)分析各組的單獨效應(yīng)。治療前治療方案的選擇對HAMD得分的影響不具有統(tǒng)計學意義(F=2.671，P=0.053);治療4周后4組方案治療結(jié)果相比較，分組治療對HAMD得分的影響具有統(tǒng)計學意義(F=567.706，P<0.001)。

2.3.4 治療4周后各組間抑郁癥狀改善效果分析結(jié)果 治療4周后4組治療方案兩兩比較結(jié)果，B組患者的抑郁癥狀改善比A組高2.53，C組比A組高2.44,D組比A組高2.11,差異均具有統(tǒng)計學意義,見表4。不同治療方式對PD患者HAMD評分的影響見圖1。

表4 4組PD患者治療后抑郁癥狀改善效果分析

2.4 4組患者治療前后ERP檢測P300 潛伏期與波幅變化的比較

治療后B、C、D組P300潛伏期均較治療前降低、波幅均較治療前增加，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而A組的潛伏期、波幅較治療前改變差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后B組P300潛伏期最低、波幅最長，與各組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C組與D組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 4組患者治療前后ERP檢測P300潛伏期、波幅變化的比較

2.5 4組患者治療前后PDQ- 39評分變化的比較

治療后各組PDQ- 39評分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后B組降分數(shù)最高，B組與A、D組，C組與A組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但B組與C組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 4組患者治療前后PDQ- 39評分變化的比較 分

3 討 論

本研究對貴陽市兩家醫(yī)院共計328例PD患者進行調(diào)查，結(jié)果顯示dPD患病率為53.4%，與研究報道的40%～50%[6- 7]一致。本研究選取HAMD評分>17分的中重度患者入組，是考慮到伴有輕度抑郁癥狀的患者在經(jīng)過常規(guī)抗PD的治療以及醫(yī)師的解釋、安撫等可以自行緩解，而不需要其他抗抑郁方式的干預(yù)。入組患者通過常規(guī)(多巴絲肼)以及常規(guī)+艾司西酞普蘭、常規(guī)+普拉克索、常規(guī)+高頻重復TMS抗抑郁治療并對療效進行比較，發(fā)現(xiàn)所有治療組的患者相較治療前抑郁情緒都有不同程度的好轉(zhuǎn)。通過對HAMD的減分率進行分析，艾司西酞普蘭治療總有效率高于普拉克索、高頻重復TMS和常規(guī)治療。

本研究結(jié)果顯示，治療時間與不同治療方法之間的交互效應(yīng)有統(tǒng)計學意義，說明時間因素對HAMD評分的影響會隨著選擇不同的治療方案而不同。本研究發(fā)現(xiàn)在治療第2周，C組的HAMD降分相較其他治療方式更多，說明普拉克索起效更快，這可能是因為其作用靶點不局限于黑質(zhì)紋狀體區(qū)域，同時對海馬、杏仁核等區(qū)域DA D2、D3受體也有激動作用，在藥物應(yīng)用的早期即可迅速改善運動遲緩、肢體震顫等運動癥狀[8]，同時也改善患者焦慮、抑郁等非運動癥狀。但是在治療第4周時，艾司西酞普蘭的治療效果較普拉克索更好，這可能與艾司西酞普蘭的藥理機制有關(guān)。Si等[9]研究報道艾司西酞普蘭(10～20 mg·d-1)對中國抑郁患者的治療是有效的，且耐受性良好，在第4、8周時可改善臨床抑郁癥狀67.1%、83.6%，并可以改善患者的生活質(zhì)量。艾司西酞普蘭作為高選擇性5- HT再攝取抑制劑，其通過與5- HT再攝取通道結(jié)合，競爭性地抑制再攝取過程，從而增加突觸間隙中 5- HT的濃度，持續(xù)性地刺激突觸后膜，達到治療抑郁的效果，其作用是西酞普蘭右旋對映體作用的100倍[10]，具有強大的抗抑郁治療效果。 本研究表明高頻重復TMS可有效改善dPD患者的抑郁癥狀。既往研究表明高頻重復TMS和低頻重復TMS都有抗抑郁作用，但高頻重復TMS抗抑郁的效果更明顯[11]。一項研究發(fā)現(xiàn)對額葉高頻TMS刺激可顯著改善患者的日常生活能力、運動功能評分以及轉(zhuǎn)身、系扣能力等[12]，表明高頻重復TMS 還可以改善PD患者的運動障礙，有利于患者運動功能的康復。TMS治療抑郁的機制可能是其可引起DA、5- HT、谷氨酸、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等多種神經(jīng)遞質(zhì)變化[13]。

dPD與認知功能障礙、情感障礙、幻覺、注意力不集中等非運動癥狀存在相關(guān)性，影響患者運動功能、情感、恥辱感、認知功能等方面的生存質(zhì)量[14]。ERP是一種特殊的腦誘發(fā)電位，它反映了認知過程中大腦的神經(jīng)電生理的變化，也被稱為認知電位。本研究通過P300對不同抗抑郁治療4周后dPD患者認知功能的改善進行評估，B、C、D組患者的P300較治療前潛伏期降低、波幅增加，其中B組改善最明顯，C、D組之間的療效無明顯差異，而A組治療前后無明顯變化。經(jīng)抗抑郁治療后PD患者認知功能得到改善，其發(fā)生機制尚不明確，有研究[15]表明抑郁與PD患者的認知功能障礙密切相關(guān)，抑郁愈嚴重越易發(fā)生癡呆。艾司西酞普蘭不僅可通過抑制5- HT再攝取通道，增加突觸間隙中5- HT的濃度，起到抗抑郁的作用，而且能夠提高小鼠的學習記憶能力，改善海馬區(qū)神經(jīng)元突觸功能，上調(diào)突觸相關(guān)蛋白表達，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)4組患者經(jīng)抗抑郁治療后PDQ- 39評分均較治療前降低，其中B組最為明顯，與A、D組差異有統(tǒng)計學意義，與C組差異無統(tǒng)計學意義，提示非運動癥狀特別是抑郁癥狀對PD患者生活質(zhì)量的影響更大[3]，Slaughter等[17]報道，PD患者在生活質(zhì)量方面的變化至少有40%是因為抑郁造成的，它對生活質(zhì)量的影響甚至超過了PD的運動癥狀。如果對PD的抑郁癥狀能夠早發(fā)現(xiàn)和給予合理的治療，則可以極大地提高PD患者的生存質(zhì)量，減輕社會家庭的負擔。

綜上所述，艾司西酞普蘭、普拉克索、高頻重復TMS治療對dPD的情緒和認知功能改善都有較好的作用，艾司西酞普蘭抗抑郁、改善認知療效最佳，而普拉克索起效較快，高頻重復TMS治療療效不及上述兩種藥物治療，但作為無痛無創(chuàng)治療方案，可以起到很好的輔助治療作用。由于本研究主要限于近期療效觀察，缺乏長期跟蹤隨訪，因此結(jié)論不能體現(xiàn)遠期治療效果，以后的研究有待對患者進行長期隨訪，以便對臨床療效進行更全面的評價。