楊三虎 高紅祥 崔立春 暢 婕李 瑤 魏 娜 楊拴盈 杜建飛

腦轉(zhuǎn)移是肺癌患者的常見(jiàn)并發(fā)癥和主要死亡原因之一，發(fā)生率為30%～50%。自然病程少于3個(gè)月。除了惡性轉(zhuǎn)移瘤的占位效應(yīng)以外，轉(zhuǎn)移瘤伴隨的瘤周水腫(peritumoral brain edema, PTBE)會(huì)導(dǎo)致患者顱內(nèi)壓增高，引起頭痛、頭暈等一系列臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。目前主要是以甘露醇和地塞米松為代表的滲透性脫水劑和糖皮質(zhì)激素治療為常見(jiàn)的治療手段，但對(duì)于難治性腦水腫療效較差，毒副反應(yīng)較大，且部分患者對(duì)治療不敏感或治療抵抗。研究認(rèn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在腦水腫的形成過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[1-2]，而抗血管生成藥物貝伐珠單抗在腦水腫的治療中顯示出一定的療效，本研究旨在評(píng)估貝伐珠單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移伴頑固性腦水腫的療效。

資料和方法

一、一般資料

我們收集了2017年1月至2018年5月經(jīng)貝伐珠單抗治療的非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC) 腦轉(zhuǎn)移伴頑固性瘤周水腫患者28例的臨床資料，其中男性15例，女性13例；年齡48～73歲之間，中位年齡61歲；其中鱗癌9例，腺癌19例；接受放療18例。納入標(biāo)準(zhǔn): 病理診斷明確經(jīng)MRI掃描證實(shí)有腦水腫者；甘露醇和/或地塞米松和/或脫水利尿劑治療5 d以上臨床癥狀沒(méi)有緩解者。排除標(biāo)準(zhǔn):高血壓患者；伴有癲癇、腦梗塞、腦出血等其他顱腦疾病者。全組患者應(yīng)用貝伐珠單抗治療前均簽署知情同意書(shū)。

二、臨床治療方法

所有患者均接受最少2周期貝伐珠單抗治療。貝伐珠單抗5 mg/kg，加入0.9%氯化鈉250 ml稀釋后靜脈滴注，每三周一次。

三、療效評(píng)價(jià)

所有患者均接受最少2周期貝伐珠單抗治療，每周期治療前及治療1周后均行MRI增強(qiáng)掃描，根據(jù)FLAIR和T2加權(quán)像分別計(jì)算水腫體積和瘤體體積進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。計(jì)算公式：V=π/6×abc(abc分別為橫斷位、冠狀位和矢狀位的最大徑，單位mm)。水腫指數(shù)(edema index EI)=(水腫V+瘤體V)/瘤體V。分別記錄患者治療前、治療一周期后及治療兩周期后KPS評(píng)分狀況

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定量資料采用均數(shù)(最小-最大)描述。

結(jié) 果

一、貝伐珠單抗療效

接受貝伐珠單抗治療后，除2例患者治療后無(wú)明顯緩解外，26例患者(92.86%)療效明顯。治療前、一周期后、兩周期后KPS平均評(píng)分分別為57.5分(范圍40～80分)、82.5分(范圍60～90分)和92.5分(范圍70～100分)。治療一個(gè)周期后KPS評(píng)分平均提高25分(10～40分，P=0.017，95%CI： 0.9814～9.0186)；兩個(gè)周期后KPS評(píng)分平均提高35分(10～50分，P=0.000，95%CI：10.7132～19.2868)。治療前平均PTBE體積170 995 mm3(范圍429 660～37 125 mm3)，治療一周期后和治療兩個(gè)周期后平均PTBE體積分別為89 184 mm3(范圍335 740～37 125 mm3)和48 398 mm3(范圍121 275～37 125 mm3)。第一和第二周期后PTBE體積分別平均減少43%(范圍0.0%～77.0%)和65%(范圍0.0%～94.0%)，見(jiàn)圖1。

二、治療后不良反應(yīng)

貝伐珠單抗治療后4例(14.3%)患者出現(xiàn)高血壓,給予卡托普利治療后血壓降到正常范圍內(nèi)。沒(méi)有觀察到貝伐珠單抗相關(guān)的出血、腹瀉或血栓栓塞性疾病。

三、典型病例

女性患者，肺腺癌，無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變，下圖分別為治療前、治療一周期后及治療兩周期后顱腦MRI掃描，提示瘤周水腫基本消失，轉(zhuǎn)移瘤略有縮小，見(jiàn)圖2。

圖1 A和B分別為貝伐珠單抗治療一周期和兩周期后的P-P圖

圖2 A、B、C分別為貝伐珠單抗治療前、治療一周期后及治療兩周期后MRI

討 論

肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤所致PTBE與放射性腦壞死所致PTBE理論上形成機(jī)制相同均為血管源性水腫[3]。目前，滲透性脫水劑甘露醇及糖皮質(zhì)激素類(lèi)地塞米松是臨床上治療腦水腫及PTBE最廣泛、最常用的治療方案，但不是所有的患者對(duì)于甘露醇及地塞米松脫水治療均敏感，同時(shí)由于二者的毒副反應(yīng)限制了其長(zhǎng)期的應(yīng)用。VEGF是目前已知誘導(dǎo)腫瘤血管生成最強(qiáng)、特異性最高的血管生長(zhǎng)因子,它不僅可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和新血管的形成，同時(shí)也會(huì)增加血管壁的通透性增加組織液滲出,是形成PTBE的主要原因之一[4-6]。

貝伐珠單抗可特異性地與VEGF結(jié)合，阻斷VEGF與其受體的結(jié)合，減少新生血管的形成，誘導(dǎo)腫瘤血管退化達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。早先的BEYOND研究[7]及ECOG4599研究等[8]因擔(dān)心增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)而排除了發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，但隨后的研究證實(shí)貝伐珠單抗對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者是安全有效的[9-14]，并不會(huì)增加腦出血的發(fā)生率。早在2007年Javier等[12]發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗治療放射性腦壞死所致PTBE具有較好的療效。此后，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外的臨床研究均證實(shí)貝伐珠單抗治療腦轉(zhuǎn)移瘤所致PTBE或放療后腦壞死所致PTBE取得了較好的治療效果。

本文回顧性分析了28例經(jīng)甘露醇、地塞米松等常規(guī)脫水治療后無(wú)效或緩解不顯著的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，給予貝伐珠單抗治療后,除2例患者外，26例患者接受貝伐珠單抗治療后顯示出其良好的療效，貝伐珠單抗治療的有效率高達(dá)93%，患者接受治療后頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等顱高壓癥狀明顯緩解,隨著治療的深入，顱高血壓的癥狀得到了進(jìn)一步的緩解。KPS評(píng)分隨著顱高壓癥狀的緩解而明顯改善，部分患者KPS評(píng)分在使用貝伐珠單抗治療后一到兩天即得到明顯緩解，KPS評(píng)分從40分提高到80分左右，而對(duì)于放療后腦壞死所致PTBE及未行放射治療的PTBE均取得較好的療效，兩者之間未見(jiàn)明顯差別。貝伐珠單抗具有增加肺鱗狀細(xì)胞癌患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，故而前期研究中均將肺鱗狀細(xì)胞癌患者排除在外[15-17]。然而，也有研究認(rèn)為，貝伐珠單抗并不增加鱗狀細(xì)胞肺癌患者出血的風(fēng)險(xiǎn)[18]，在本文中，無(wú)論肺腺癌或肺鱗狀細(xì)胞癌患者發(fā)生的腦轉(zhuǎn)移經(jīng)貝伐珠單抗治療后療效相似，并未觀察到出血等不良反應(yīng)。同時(shí)本研究表明使用貝伐珠單抗單藥治療僅僅對(duì)PTBE具有顯著的治療作用，對(duì)轉(zhuǎn)移瘤本身并沒(méi)有明顯的治療作用。此外，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，PTBE患者在停止貝伐珠單抗治療后腦水腫均有不度的恢復(fù)，需反復(fù)多次使用貝伐珠單抗治療。本研究中接受貝伐珠單抗治療患者的不良反應(yīng)主要為高血壓，4例患者與治療前相比血壓升高(最高達(dá)160/95 mmHg)，經(jīng)心內(nèi)科會(huì)診應(yīng)用抗血管生成藥物卡托普利后血壓降至正常范圍，未影響貝伐珠單抗的繼續(xù)治療，在貝伐珠單抗治療期間未觀察到出血、蛋白尿、腹瀉等不良反應(yīng)。本研究表明貝伐珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移所致PTBE或放療后腦壞死引起的PTBE療效顯著，耐受性好。