彭 品 陸 俊 方 瑜 房明浩

雙腔氣管插管單肺通氣是胸內(nèi)手術(shù)患者的主要肺隔離技術(shù)，但其在操作期間通過機(jī)械性牽拉可能損傷肺毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而增加肺毛細(xì)血管通透性，最后導(dǎo)致肺損傷[1]。肺泡跨壁壓力變化和炎癥細(xì)胞滲透激活可明顯增加急性肺損傷的發(fā)生風(fēng)險，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后狀況欠佳。經(jīng)相關(guān)文獻(xiàn)證實，氣道壓力是導(dǎo)致肺泡跨壁壓力變化的重要原因[2]。因此，保持雙腔氣管插管單肺通氣患者術(shù)中適宜的氣道壓力具有重要的肺保護(hù)效應(yīng)。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，抗膽堿能藥物、呼氣末正壓通氣(positive end-expiratory pressure ventilation, PEEP)和低潮氣量通氣(low tidal volume ventilation, LTVV)通過明顯改善氣道壓力而發(fā)揮重要的術(shù)中肺保護(hù)效應(yīng)，但經(jīng)證實，上述措施由于療效欠佳而局限其在臨床中的應(yīng)用[3]。多索茶堿是主要的支氣管擴(kuò)張藥，其通過抑制細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶而增加環(huán)磷酸腺苷( cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 的水平，最終達(dá)到支氣管平滑肌的舒張作用[4]。Okahara 等[5]研究顯示，多索茶堿有利于明顯提高單肺通氣患者的術(shù)中肺功能狀況。但關(guān)于多索茶堿對雙腔氣管插管單肺通氣患者術(shù)中肺保護(hù)效應(yīng)及其作用機(jī)制研究較為罕見，本研究就上述問題進(jìn)行論證，旨在為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2016年6月至2019年1月期間本院呼吸外科住院部收治的120例開胸肺葉切除術(shù)患者的臨床資料，以術(shù)中多索茶堿干預(yù)的62例患者作為研究組，以術(shù)中等量生理鹽水干預(yù)的58例患者作為對照組。研究組患者中，男性36例， 女性26例， 平均年齡(46.05±9.11)歲。對照組患者中，男性37例， 女性21例，平均年齡(45.98±8.76)歲。兩組在性別、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時間、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)、第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity, FEV1/FVC)等一般資料之間的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本項目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，與患者及其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料之間的對比結(jié)果

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)： 全部患者均擬雙腔氣管插管下全身麻醉手術(shù)，年齡30～65歲，體質(zhì)量45～80 kg，ASAⅠ～Ⅱ級，第一秒用力呼氣容積所占預(yù)計值(FEV1%)>50%[6]。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)： 手術(shù)前采用影響免疫功能的藥物，二次開胸手術(shù)，具有手術(shù)禁忌癥、茶堿類藥物過敏史和心血管病史，反流和誤吸高?；颊撸瑲夤塥M窄、張口困難、凝血功能障礙、肝腎功能障礙、免疫功能障礙、糖尿病、高血壓、內(nèi)分泌功能障礙和精神性疾病等患者[7]。

三、臨床方法

1. 麻醉方法： 將患者送入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測血氧飽和度、心率、心電圖、血壓等，局麻滿意后進(jìn)行橈動脈穿刺置管和頸內(nèi)靜脈穿刺置管，以用于液體治療的檢測，使用A2000型監(jiān)測儀(美國Aspect公司)進(jìn)行腦電雙頻指數(shù)(bispectral index, BIS)的監(jiān)測。完善相關(guān)監(jiān)測后進(jìn)行全身麻醉，采用維庫溴銨、舒芬太尼、丙泊酚、咪達(dá)唑侖進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，用法如下：順阿曲庫銨(企業(yè)名稱：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060869，批號161809)0.1 mg/kg，舒芬太尼(企業(yè)名稱：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字H20054256，批號：1171109)0.5 μg/kg，丙泊酚(企業(yè)名稱：北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字J20130013，批號MK262)2 mg/kg，咪達(dá)唑侖(企業(yè)名稱：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字 H32022989，批號20161218)0.05 mg/kg。當(dāng)具備氣管插管條件則實施雙腔氣管插管，連接Fabius Tiro 麻醉機(jī)(德爾格醫(yī)療設(shè)備上海有限公司)進(jìn)行機(jī)械通氣，采用纖維支氣管鏡輔助調(diào)節(jié)雙腔氣管導(dǎo)管位置。調(diào)節(jié)單肺通氣參數(shù)為潮氣量(tidal volume, TV)=6 ml/kg，呼吸頻率=12～14次/min(beat of per minute, bpm)，氧流量=2 L/min，保證呼氣末二氧化碳分壓(partial pressure of end tidal carbon dioxide, PETCO2)=4.655～5.320 kPa。雙腔支氣管插管結(jié)束后替換為側(cè)臥位，研究組靜脈滴注多索茶堿注射液(企業(yè)名稱：黑龍江福和華星制藥有限公司，批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字 H20083883，規(guī)格: 10 ml/0.1 g，批號16042121)4 mg/kg，結(jié)合生理鹽水稀釋至50 ml，要求20 min內(nèi)靜脈滴注結(jié)束。對照組靜脈滴注等量生理鹽水。同時采用維庫溴銨、舒芬太尼、丙泊酚進(jìn)行麻醉維持，用法：順阿曲庫銨0.05 mg/kg間斷靜脈注射，瑞芬太尼(商品名稱：瑞捷，生產(chǎn)企業(yè):宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030197，批號6160612)血漿濃度1～4 ng/ml，丙泊酚血漿濃度2～4 μg/ml經(jīng)WZL-506微量注射泵(浙江史密斯醫(yī)學(xué)儀器有限公司)靜脈靶控輸注，保持術(shù)中BIS=45～55，血壓(blood press，BP變化幅度<基礎(chǔ)值(送入手術(shù)后血壓平穩(wěn)5 min時所測定值的20%)。

2. 檢測方法： ①儀器與試劑：臺式高速低溫離心機(jī)(德國Eppendorf公司)，MDF-U4186S型超低溫冰箱(日本三洋電器有限公司)，酶標(biāo)儀(美國寶特公司)，RAPID Point500型血氣分析儀(德國西門子公司)，MDA、SOD試劑盒購自南京建成工程研究所，TNF-α、IL-6、IL-10試劑盒購自Angle Gene Inc公司，Master Screen肺功能檢測儀(德國Jaeger公司);②操作方法：采用硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛(malondialdehyde, MDA)，采用黃嘌呤氧化酶法測定血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)測定血清腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α, TNF-α)，白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和白細(xì)胞介素-10(interleukin-10, IL-10)水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。采用血氣分析儀測定動脈血氧分壓(partial pressure of arterial oxygen, PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of arterial carbon dioxide, PaCO2)，采用肺功能檢測儀測定肺順應(yīng)性、氣道阻力、氣道平臺壓和氣道峰壓。

四、觀察指標(biāo)

記錄側(cè)臥位后給藥前即刻(T1)、單肺通氣0.5 h(T2)、單肺通氣1 h(T3)呼吸力學(xué)指標(biāo)、血氣分析指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)(MDA、SOD)和炎癥指標(biāo)(IL-6、IL-10、TNF-α)。同時，比較兩組手術(shù)后肺部并發(fā)癥(低氧血癥和肺部感染)的差異，低氧血癥是指術(shù)后待患者完全清醒，排除殘余肌松劑的作用，摘掉面罩吸氧的狀態(tài)下，PaO2≤90%[8]；肺部感染是指手術(shù)后2 d后患者出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰液黏稠，肺部聞及濕啰音，并具有以下任何一項：外周血白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell, WBC)≥11×109/L，體溫>37.5 ℃，胸部X線可見新發(fā)病灶[9]。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者呼吸力學(xué)指標(biāo)的比較

兩組T1的肺順應(yīng)性、氣道阻力、氣道平臺壓和氣道峰壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T2、T3的肺順應(yīng)性較T1明顯降低，氣道阻力、氣道平臺壓和氣道峰壓較T1明顯增高，P<0.05，T2和T3的上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組T2、T3的肺順應(yīng)性明顯高于對照組，氣道阻力、氣道平臺壓和氣道峰壓明顯低于對照組，P<0.05，見表2。

表2 兩組患者呼吸力學(xué)指標(biāo)的比較

二、兩組患者血氣分析指標(biāo)的比較

兩組T1的PaO2、PaCO2比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，T2、T3的PaO2較T1明顯降低，PaCO2較T1明顯增高，P<0.05，T2和T3的上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組T2、T3的PaO2明顯高于對照組，PaCO2明顯低于對照組，P<0.05，見表3。

表3 兩組患者血氣分析指標(biāo)的比較

三、兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

兩組T1的血清MDA、SOD比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，T2、T3的MDA較T1明顯增高，SOD較T1明顯降低，P<0.05，T2和T3的上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組T2、T3的MDA明顯低于對照組，SOD明顯高于對照組，P<0.05，見表4。

四、兩組患者炎癥指標(biāo)的比較

兩組T1的血清IL-6、IL-10、TNF-α比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，T2、T3的IL-6、IL-10、TNF-α較T1明顯增高，T2和T3的上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組T2、T3的IL-6、TNF-α明顯低于對照組，IL-10明顯高于對照組，P<0.05，見表5。

表4 兩組患者氧化應(yīng)激水平的比較

表5 兩組患者炎癥指標(biāo)的比較

五、兩組手術(shù)后肺部并發(fā)癥的比較

研究組62例患者手術(shù)后發(fā)生肺部并發(fā)癥9例(14.52%)，其中低氧血癥6例， 肺部感染3例。對照組患者術(shù)后發(fā)生肺部并發(fā)癥25例(43.10%)，其中低氧血癥15例， 肺部感染10例。兩組相較，研究組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組，P<0.05。

討 論

雙腔氣管插管單肺通氣是開胸肺葉切除術(shù)患者的主要通氣模式，但雙腔氣管插管單肺通氣時灌注無通氣肺的血液缺乏氧合作用而導(dǎo)致靜脈血摻雜，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥因子和氧自由基的大量釋放，最終增加肺部并發(fā)癥的風(fēng)險[10]。多索茶堿是新型的甲基黃嘌呤衍生物，具有改善肺通氣、抑制支氣管痙攣、舒張支氣管平滑肌、抗炎和調(diào)節(jié)免疫等作用，進(jìn)而發(fā)揮重要的肺保護(hù)效應(yīng)[11]。多索茶堿的常規(guī)注射劑量為4 mg/kg，血藥濃度達(dá)峰時間約為6 min，可預(yù)防茶堿類藥物快速給藥所導(dǎo)致的藥物副反應(yīng)作用，筆者將多索茶堿注射液稀釋至50 ml，注射時間控制為20 min，可有利于提高藥物安全性。同時，本試驗以多索茶堿注射液干預(yù)者作為研究組，以等量生理鹽水干預(yù)者作為對照組，通過比較兩組氣道壓力、肺氧合功能以明確術(shù)中肺保護(hù)效應(yīng)；同時通過比較兩組氧化應(yīng)激和炎癥指標(biāo)的差異，以明確術(shù)中肺保護(hù)效應(yīng)的作用機(jī)制。

本文結(jié)果顯示，在T2～T3時，兩組肺順應(yīng)性、PaO2較T1明顯降低，氣道阻力、氣道平臺壓、氣道峰壓、PaCO2較T1明顯增高，不同時間段比較差異具有顯著性。提示雙腔氣管插管單肺通氣可嚴(yán)重影響肺通氣和肺換氣功能，進(jìn)而導(dǎo)致肺損害。同時，在T2～T3時，研究組肺順應(yīng)性、PaO2較對照組明顯增高，氣道阻力、氣道平臺壓、氣道峰壓、PaCO2較對照組明顯降低，研究組手術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組，兩組比較差異具有顯著性?？梢姸嗨鞑鑹A有利于明顯提高雙腔氣管插管單肺通氣所致的肺損害，進(jìn)而發(fā)揮重要的術(shù)中肺保護(hù)效應(yīng)，并可間接反映多索茶堿有利于明顯降低肺內(nèi)分流，提高動脈氧合功能，降低肺部并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，這可能與多索茶堿有利于擴(kuò)張支氣管平滑肌、抑制嗜酸性粒細(xì)胞趨化，降低氧化應(yīng)激水平和抑制炎癥遞質(zhì)等原因具有緊密的關(guān)系[12-16]。

單肺通氣期間如何有效降低氧化應(yīng)激水平是改善肺功能的關(guān)鍵。本項目結(jié)果顯示：T2～T3時，兩組MDA較T1明顯增高，SOD較T1明顯降低，而對照組MDA的增高幅度較研究組明顯，SOD的降低幅度較研究組明顯，可見多索茶堿有利于減輕雙腔氣管插管單肺通氣患者氧化應(yīng)激水平。單肺通氣期間的非通氣肺不僅導(dǎo)致肺泡萎縮，而且可通過釋放血管活性因子和氧自由基，進(jìn)而促進(jìn)氧化應(yīng)激的出現(xiàn)。MDA、SOD是臨床上主要的氧化應(yīng)激指標(biāo)，MDA是脂質(zhì)過氧化物的最終產(chǎn)物，其水平越高提示氧化應(yīng)激水平越明顯；SOD可準(zhǔn)確反映機(jī)體清除氧自由基的能力，其水平越低提示氧化應(yīng)激水平越明顯[17]。結(jié)合本項目結(jié)果，研究組較對照組的氧化應(yīng)激水平越低，其可能是多索茶堿發(fā)揮術(shù)中肺保護(hù)效應(yīng)的主要作用機(jī)制之一。筆者認(rèn)為：多索茶堿通過明顯拮抗中性粒細(xì)胞和毛細(xì)血管壁的粘附，降低肺損害對中性粒細(xì)胞的趨化作用，降低氧自由基的釋放，從而減輕氧化應(yīng)激水平，最終明顯改善肺功能。因此，多索茶堿有利于明顯減輕氧化應(yīng)激水平，進(jìn)而有利于明顯降低術(shù)中肺損傷程度，從而發(fā)揮有效的肺保護(hù)效應(yīng)。

相關(guān)文獻(xiàn)顯示，單肺通氣時導(dǎo)致炎癥遞質(zhì)釋放是引起肺組織損害的主要因素[18]。本項目結(jié)果顯示，T2～T3時，兩組IL-6、IL-10、TNF-α水平較T1明顯增高，而研究組IL-6、TNF-α水平較對照組明顯降低，IL-10較對照組明顯增高，可見多索茶堿有利于明顯緩解雙腔氣管插管單肺通氣患者炎癥水平。曾文強(qiáng)等[19-21]研究表明，缺氧缺血可能通過導(dǎo)致肺功能惡化，最終促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，且術(shù)中肺保護(hù)效應(yīng)也與此具有緊密的關(guān)系。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，IL-6可有利于準(zhǔn)確提示術(shù)中炎癥所致肺損傷程度，其水平越低則提示炎癥反應(yīng)程度越輕，表明多索茶堿可能通過明顯降低IL-6水平，進(jìn)而降低炎癥反應(yīng)程度，進(jìn)而發(fā)揮明顯的術(shù)中肺保護(hù)效應(yīng)[22-23]。IL-10在調(diào)控急性肺損傷和肺部感染等方面具有重要的價值，其有利于終止炎癥反應(yīng)，而當(dāng)機(jī)體遭受炎癥刺激時，肺泡中的巨噬細(xì)胞釋放的IL-10則有助于明顯降低炎癥所致的炎癥感染程度，因而，多索茶堿較生理鹽水干預(yù)的IL-10水平明顯增高，其可能有利于避免炎癥反應(yīng)所致的肺損傷，進(jìn)而發(fā)揮重要的術(shù)中肺保護(hù)效應(yīng)。TNF-α在免疫細(xì)胞和炎癥介質(zhì)等方面具有重要的調(diào)控作用，其水平越低提示炎癥反應(yīng)程度越輕，因而，多索茶堿通過明顯降低TNF-α水平，進(jìn)而發(fā)揮明顯的抗炎作用，最終多索茶堿對單肺通氣患者發(fā)揮重要的術(shù)中肺保護(hù)效應(yīng)[24-25]。

綜上所述，多索茶堿有利于明顯降低肺內(nèi)分流，改善氣道壓力，提高肺氧合功能，降低肺部并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，因而對雙腔氣管插管單肺通氣患者具有重要的肺保護(hù)效應(yīng)，其作用機(jī)制可能與多索茶堿抗氧化應(yīng)激、抗炎、擴(kuò)張支氣管和改善通氣具有緊密的關(guān)系。但本研究尚未將高齡、肺功能障礙的患者納入研究范圍，未對性別、合并癥等因素的影響進(jìn)行分析，因而本研究尚存在一定的局限性，需有待進(jìn)一步的研究。