劉紅霞,段寶民,張麗娜,徐靜
開封市中心醫(yī)院急診科,河南 開封 475000
原發(fā)性肝癌作為世界第五大腫瘤,其病死率居惡性腫瘤第三位[1]。腹腔破裂大出血是肝癌的致死性并發(fā)癥,中國肝癌自發(fā)性破裂發(fā)生率為3%~15%,早期及時診斷及積極治療雖能有效控制肝癌破裂發(fā)生,但肝癌破裂大出血仍具有較高的致死率,既往調(diào)查研究報道,其致死率高達67%,嚴重威脅患者生命安全[2]。原發(fā)性肝癌破裂大出血的兩個重要治療階段是急診治療及后續(xù)腫瘤治療,目前臨床上采取的治療方式包括手術切除、肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、保守治療等,其中手術治療是原發(fā)性肝癌最主要的治療方式之一[3]。隨著醫(yī)療技術的發(fā)展,TACE的療效逐漸受到肯定,該手段是不能接受手術切除的原發(fā)性肝癌患者的首選治療方式之一,對于出血量較多、無法行手術切除的患者,其能夠有效止血,為后續(xù)腫瘤治療提供基礎,從而延長患者生存期,改善預后[4]。但關于TACE與手術切除對原發(fā)性肝癌破裂大出血的療效及預后比較尚存在爭議,基于此,本研究回顧性分析80例原發(fā)性肝癌破裂大出血患者的臨床資料,旨在探討急診TACE與手術切除治療肝癌破裂大出血的療效及對預后的影響,并分析影響肝癌破裂大出血預后的因素,以期為延長患者生存期提供一定參考,現(xiàn)報道如下。
收集2016年1月至2018年1月開封市中心醫(yī)院急診科收治的原發(fā)性肝癌破裂大出血患者的病歷資料。納入標準:符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》[5]診斷標準;伴有不同程度腹痛;經(jīng)磁共振成像(MRI)、計算機斷層掃描(CT)、B超等檢查確診為肝臟內(nèi)占位性病變;行急診手術或TACE;病歷資料及隨訪資料完整。排除標準:合并其他惡性腫瘤;門靜脈主干血栓形成且無側支循環(huán);嚴重凝血功能障礙;自身免疫疾病及全身疾病;大量腹腔積液或頑固性腹腔積液;全身性感染;伴有遠處轉移;彌漫性原發(fā)性肝癌;動脈-門靜脈、肝靜脈瘺、門靜脈主干或左、右主干癌栓;妊娠期或哺乳期婦女。根據(jù)納入、排除標準,共納入80例原發(fā)性肝癌破裂大出血患者,按治療方式不同分為TACE組(n=37)和手術組(n=43)。TACE組中,男性22例,女性15例;年齡38~68歲,平均(54.16±6.49)歲;腫瘤直徑 3~12 cm,平均(7.62±4.11)cm;病因:乙肝22例,酒精性脂肪肝13例,其他2例;巴塞羅那肝癌臨床分期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)[6]:B期25例,C期12例。手術組中,男性26例,女性17例;年齡36~70歲,平均(55.62±7.01)歲;腫瘤直徑 3~12 cm,平均(7.54±4.36)cm;病因:乙肝24例,酒精性脂肪肝16例,其他3例;BCLC:B期29例,C期14例。兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、病因及臨床分期比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。
兩組患者入院后均予以抗休克、維持生命體征等對癥處理,均接受常規(guī)影像學檢查,診斷明確后依據(jù)病情及患者自身狀況接受手術或TACE治療。
手術組患者均行手術切除腫瘤,依據(jù)臨床常規(guī)手術采用第一肝門阻斷方法,規(guī)則性切除左肝腫瘤,不規(guī)則性切除右肝腫瘤,盡可能根治性切除肝腫瘤,確保切緣距腫瘤邊緣>2 cm。若術中發(fā)現(xiàn)存在肝內(nèi)小轉移癌,則行術中B超檢查。
TACE組患者均行TACE治療,患者取平臥位,碘伏常規(guī)消毒后采用Seldinger法行股動脈穿刺,插入導管成功后進行肝動脈造影,明確腫瘤出血部分、腫瘤供血動脈,然后在腫瘤出血血管插入微導管,經(jīng)導管灌注5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑,再經(jīng)微導管注入碘化油3~5 ml進行栓塞。術后予以止吐、保肝、抑酸等常規(guī)對癥處理。
①比較兩組患者止血成功率。②兩組患者均行靜脈采血3~5 ml,以3000 r/min離心(半徑15 cm)10 min后收集血清,并于-20℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測兩組患者治療前及治療后7天的血 清 熱 休 克 蛋 白 90α(heat shock protein 90α,HSP90α)及甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)水平。③術后進行為期1年的隨訪,采用電話隨訪、門診隨訪、走訪等形式,每個月進行1次,以患者死亡或隨訪截止時間為隨訪終點,比較兩組患者生存情況及死亡原因,并繪制生存曲線。④采用Cox回歸模型分析原發(fā)性肝癌破裂大出血預后的影響因素。
采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析,計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,同時間點組間比較采用兩獨立樣本t檢驗,不同時間點組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)及率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法;采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線;采用Cox回歸模型分析影響因素;以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
TACE組患者止血成功率為91.89%(34/37),3例患者行TACE后未能止血成功,其中1例患者死于失血性休克,另外2例患者再次手術止血成功,但死于肝功能衰竭;手術組患者止血成功率為97.67%(42/43),1例患者在行肝動脈結扎止血時再次出血死亡。兩組患者止血成功率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
治療前,兩組患者HSP90α、AFP水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者HSP90α、AFP水平均下降,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(表1)
表1 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較(ng/ml,±s)
表1 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較(ng/ml,±s)
注:*與本組治療前比較,P<0.05
組別TACE組(n=37)手術組(n=43)t值P值195.41±42.36172.27±35.34*782.55±45.21531.27±44.78*193.29±38.05170.19±37.62*785.28±50.09529.19±46.23*0.2360.2540.2540.204 0.8140.8010.8000.839 HSP90αAFP治療前 治療后 治療前 治療后
TACE組患者中位生存時間為(8.90±3.27)個月,1年生存率為27.03%(10/37);手術組患者中位生存時間為(10.10±2.21)個月,1年生存率為30.23%(13/43);兩組患者中位生存時間及1年生存率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖1)。TACE組患者死亡率為72.97%(27/37),與手術組的69.77%(30/43)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。
圖1 手術組(n=43)與TACE組(n=37)患者的生存曲線
表2 兩組患者的死亡原因
以患者年齡(<60歲=0,≥60歲=1)、性別(男=0,女=1)、門靜脈癌栓(否=0,是=1)、Child-Pugh分級(A級=0,B級=1,C級=2)、腫瘤分型(單發(fā)結節(jié)=0,多發(fā)結節(jié)=1,彌漫型=2)、分化程度(高分化=0,中分化=1,高分化=2)多個因素作為自變量納入Cox分析模型,結果顯示,門靜脈癌栓、Child-Pugh分級、分化程度均是原發(fā)性肝癌破裂大出血預后的獨立影響因素(P<0.05)。(表3)
表3 原發(fā)性肝癌破裂大出血預后影響因素的多因素Cox分析
肝癌破裂大出血是原發(fā)性肝癌的嚴重并發(fā)癥之一,目前臨床對于其發(fā)病機制尚未完全明確,但相關研究證實,肝癌破裂出血可能與下列因素存在聯(lián)系:腫瘤生長太快導致破裂;腫瘤快速生長擠壓正常肝臟組織表面細胞導致破裂;腫瘤癌栓阻塞靜脈,導致其破裂出血;腫瘤小靜脈破裂所致出血[7-8]。由此可推斷,肝癌破裂大出血是由于腫瘤侵襲肝靜脈導致血淤,加之腫瘤細胞生長過快導致的中心壞死與凝血功能障礙,腹內(nèi)壓升高、呼吸引起膈肌與腫瘤間的摩擦,此種狀態(tài)下極易引起脆弱的腫瘤邊緣組織破裂出血[9-10]。目前臨床認為手術切除與TACE是治療原發(fā)性肝癌破裂大出血的兩種較好的方式,兩種治療方式各有優(yōu)勢,但臨床如何選擇尚且存在爭議。
傳統(tǒng)觀念認為,肝癌破裂大出血患者已屬于肝癌晚期,其預后較無腫瘤破裂出血的患者更差。近年來一項相關研究報道指出,原發(fā)性肝癌破裂出血患者遠期生存率與非破裂出血患者相似[11]。Tarantino等[12]研究表明,約75%的肝癌破裂出血患者接受手術切除治療后生存獲益明顯,且還有患者生存5年以上,認為及時治療能夠改善肝癌破裂出血患者的預后,延長生存期。針對肝癌破裂出血的治療應先急診止血,經(jīng)評估后再考慮后續(xù)腫瘤治療,手術切除是針對Child-Pugh A級與B級、出血量較少、腫塊較小、未轉移等患者的常用處理手段,能獲得良好預后。既往相關研究報道,急診手術治療肝癌破裂出血的止血成功率可高達94%~100%[13]。TACE則是針對短期內(nèi)出血量較多、Child-Pugh C級、存在合并癥、機體狀況較差等患者的常用處理手段,該方式是通過微創(chuàng)技術將導管選擇性插入腫瘤出血血管中,同時向其中注入化療藥物及栓塞劑,其中化療藥物具有細胞毒性作用,通過損傷細胞遺傳物質(zhì)而起到誘導細胞凋亡的目的,有效發(fā)揮止血作用,從而降低病死率。相關研究報道,TACE亦具有較高的止血成功率,可高達93%~100%[14-15]。兩種方式均是處理肝癌破裂出血的有效手段,臨床應依據(jù)患者實際情況予以選擇。
本研究中,TACE組患者止血成功率為91.89%,3例患者行TACE后未能止血成功,死于失血性休克,手術組患者止血成功率為97.67%,1例患者在行肝動脈結扎止血時再次出血而死亡,兩組患者止血成功率比較無差異,說明TACE治療原發(fā)性肝癌破裂出血與手術切除均具有較好的療效,能夠有效止血,以為后續(xù)腫瘤治療提供基礎。同時,本研究通過隨訪比較兩組患者的生存情況,TACE組患者中位生存時間為(8.90±3.27)個月,1年生存率為27.03%(10/37),手術組患者中位生存時間為(10.10±2.21)個月,1年生存率為30.23%(13/43),兩組中位生存時間及1年生存率比較均無差異,亦證實上述研究結果,TACE與手術切除均能夠使患者獲得較好預后,且延長生存期相近。而分析兩組患者死亡率及死亡原因可知,肝癌破裂出血常見的死亡原因包括失血性休克、腹腔感染、肝衰竭、肝性腦病等,而既往相關研究報道,手術切除治療肝癌破裂出血患者預后優(yōu)于TACE[16],認為原因是手術切除患者本身肝功能及身體狀況優(yōu)于TACE治療患者,同時手術切除能夠最大限度阻止腫瘤細胞生長及轉移,與本研究結果略有不同,推斷可能與樣本量較少、患者個體差異等因素相關。
HSP90α對于生理、病理狀態(tài)下的細胞具有重要的維持作用,但相關研究證實,HSP90α還可表達于細胞表面,并分泌到細胞外發(fā)揮作用,而分泌型HSP90α則可在腫瘤患者的血液中檢測到,其水平與腫瘤惡性程度呈正相關,與肝細胞侵襲、轉移及微血管浸潤等密切相關[17]。AFP則是臨床常用的肝癌相關特異性腫瘤標志物實驗室指標,既往研究指出,肝癌患者的AFP水平明顯高于正常人,猜測其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均具有一定聯(lián)系[18]。因此HSP90α、AFP可作為評估肝癌病情嚴重程度及疾病轉歸的重要血清標志物。本研究中,兩組患者治療后HSP90α、AFP水平均下降,說明手術切除與TACE均對肝癌破裂出血患者具有一定療效,能夠改善血清腫瘤標志物水平,但治療后兩組患者HSP90α、AFP水平比較無差異,提示兩種方式療效相近,對于改善肝癌破裂出血病情、抑制腫瘤生長轉移均具有一定作用。原發(fā)性肝癌破裂大出血預后影響因素的多因素Cox分析顯示,門靜脈癌栓、Child-Pugh分級、分化程度均是原發(fā)性肝癌破裂大出血預后的獨立影響因素,說明門靜脈癌栓、分化程度、肝功能分級與患者生存期密切相關。國外相關研究指出,門靜脈存在癌栓會影響原發(fā)性肝癌破裂出血患者生存時間;而Child-Pugh分級會直接影響患者治療方式的選擇,從而可能影響預后[19-20]。由此可見,門靜脈不存在癌栓、分化程度越高、肝功能分級越好的患者,獲得長期生存時間的可能性越高。綜上所述,急診TACE與手術切除治療原發(fā)性肝癌破裂出血均具有較高的止血成功率,能使患者生存獲益,對預后影響相近,但實際臨床選擇治療方式應依據(jù)患者肝功能、出血量、機體狀態(tài)等具體情況而定;且門靜脈癌栓、肝功能分級、分化程度均可能會影響肝癌破裂出血患者的預后。