劉紅霞，段寶民，張麗娜，徐靜

開(kāi)封市中心醫(yī)院急診科，河南 開(kāi)封 475000

原發(fā)性肝癌作為世界第五大腫瘤，其病死率居惡性腫瘤第三位[1]。腹腔破裂大出血是肝癌的致死性并發(fā)癥，中國(guó)肝癌自發(fā)性破裂發(fā)生率為3%～15%，早期及時(shí)診斷及積極治療雖能有效控制肝癌破裂發(fā)生，但肝癌破裂大出血仍具有較高的致死率，既往調(diào)查研究報(bào)道，其致死率高達(dá)67%，嚴(yán)重威脅患者生命安全[2]。原發(fā)性肝癌破裂大出血的兩個(gè)重要治療階段是急診治療及后續(xù)腫瘤治療，目前臨床上采取的治療方式包括手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、保守治療等，其中手術(shù)治療是原發(fā)性肝癌最主要的治療方式之一[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，TACE的療效逐漸受到肯定，該手段是不能接受手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者的首選治療方式之一，對(duì)于出血量較多、無(wú)法行手術(shù)切除的患者，其能夠有效止血，為后續(xù)腫瘤治療提供基礎(chǔ)，從而延長(zhǎng)患者生存期，改善預(yù)后[4]。但關(guān)于TACE與手術(shù)切除對(duì)原發(fā)性肝癌破裂大出血的療效及預(yù)后比較尚存在爭(zhēng)議，基于此，本研究回顧性分析80例原發(fā)性肝癌破裂大出血患者的臨床資料，旨在探討急診TACE與手術(shù)切除治療肝癌破裂大出血的療效及對(duì)預(yù)后的影響，并分析影響肝癌破裂大出血預(yù)后的因素，以期為延長(zhǎng)患者生存期提供一定參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2018年1月開(kāi)封市中心醫(yī)院急診科收治的原發(fā)性肝癌破裂大出血患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；伴有不同程度腹痛；經(jīng)磁共振成像（MRI）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、B超等檢查確診為肝臟內(nèi)占位性病變；行急診手術(shù)或TACE；病歷資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；門(mén)靜脈主干血栓形成且無(wú)側(cè)支循環(huán)；嚴(yán)重凝血功能障礙；自身免疫疾病及全身疾??；大量腹腔積液或頑固性腹腔積液；全身性感染；伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；彌漫性原發(fā)性肝癌；動(dòng)脈-門(mén)靜脈、肝靜脈瘺、門(mén)靜脈主干或左、右主干癌栓；妊娠期或哺乳期婦女。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入80例原發(fā)性肝癌破裂大出血患者，按治療方式不同分為T(mén)ACE組（n=37）和手術(shù)組（n=43）。TACE組中，男性22例，女性15例；年齡38～68歲，平均（54.16±6.49）歲；腫瘤直徑 3～12 cm，平均（7.62±4.11）cm；病因：乙肝22例，酒精性脂肪肝13例，其他2例；巴塞羅那肝癌臨床分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）[6]：B期25例，C期12例。手術(shù)組中，男性26例，女性17例；年齡36～70歲，平均（55.62±7.01）歲；腫瘤直徑 3～12 cm，平均（7.54±4.36）cm；病因：乙肝24例，酒精性脂肪肝16例，其他3例；BCLC：B期29例，C期14例。兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、病因及臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均予以抗休克、維持生命體征等對(duì)癥處理，均接受常規(guī)影像學(xué)檢查，診斷明確后依據(jù)病情及患者自身狀況接受手術(shù)或TACE治療。

手術(shù)組患者均行手術(shù)切除腫瘤，依據(jù)臨床常規(guī)手術(shù)采用第一肝門(mén)阻斷方法，規(guī)則性切除左肝腫瘤，不規(guī)則性切除右肝腫瘤，盡可能根治性切除肝腫瘤，確保切緣距腫瘤邊緣＞2 cm。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在肝內(nèi)小轉(zhuǎn)移癌，則行術(shù)中B超檢查。

TACE組患者均行TACE治療，患者取平臥位，碘伏常規(guī)消毒后采用Seldinger法行股動(dòng)脈穿刺，插入導(dǎo)管成功后進(jìn)行肝動(dòng)脈造影，明確腫瘤出血部分、腫瘤供血?jiǎng)用}，然后在腫瘤出血血管插入微導(dǎo)管，經(jīng)導(dǎo)管灌注5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑，再經(jīng)微導(dǎo)管注入碘化油3～5 ml進(jìn)行栓塞。術(shù)后予以止吐、保肝、抑酸等常規(guī)對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者止血成功率。②兩組患者均行靜脈采血3～5 ml，以3000 r/min離心（半徑15 cm）10 min后收集血清，并于-20℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)兩組患者治療前及治療后7天的血 清 熱 休 克 蛋 白 90α（heat shock protein 90α，HSP90α）及甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）水平。③術(shù)后進(jìn)行為期1年的隨訪，采用電話隨訪、門(mén)診隨訪、走訪等形式，每個(gè)月進(jìn)行1次，以患者死亡或隨訪截止時(shí)間為隨訪終點(diǎn)，比較兩組患者生存情況及死亡原因，并繪制生存曲線。④采用Cox回歸模型分析原發(fā)性肝癌破裂大出血預(yù)后的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，同時(shí)間點(diǎn)組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；采用Cox回歸模型分析影響因素；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 止血情況的比較

TACE組患者止血成功率為91.89%（34/37），3例患者行TACE后未能止血成功，其中1例患者死于失血性休克，另外2例患者再次手術(shù)止血成功，但死于肝功能衰竭；手術(shù)組患者止血成功率為97.67%（42/43），1例患者在行肝動(dòng)脈結(jié)扎止血時(shí)再次出血死亡。兩組患者止血成功率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者HSP90α、AFP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者HSP90α、AFP水平均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（ng/ml，±s）

表1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（ng/ml，±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別TACE組（n=37）手術(shù)組（n=43）t值P值195.41±42.36172.27±35.34*782.55±45.21531.27±44.78*193.29±38.05170.19±37.62*785.28±50.09529.19±46.23*0.2360.2540.2540.204 0.8140.8010.8000.839 HSP90αAFP治療前 治療后 治療前 治療后

2.3 生存情況的比較

TACE組患者中位生存時(shí)間為（8.90±3.27）個(gè)月，1年生存率為27.03%（10/37）；手術(shù)組患者中位生存時(shí)間為（10.10±2.21）個(gè)月，1年生存率為30.23%（13/43）；兩組患者中位生存時(shí)間及1年生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖1）。TACE組患者死亡率為72.97%（27/37），與手術(shù)組的69.77%（30/43）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

圖1 手術(shù)組（n=43）與TACE組（n=37）患者的生存曲線

表2 兩組患者的死亡原因

2.4 原發(fā)性肝癌破裂大出血預(yù)后影響因素的多因素Cox分析

以患者年齡（＜60歲=0，≥60歲=1）、性別（男=0，女=1）、門(mén)靜脈癌栓（否=0，是=1）、Child-Pugh分級(jí)（A級(jí)=0，B級(jí)=1，C級(jí)=2）、腫瘤分型（單發(fā)結(jié)節(jié)=0，多發(fā)結(jié)節(jié)=1，彌漫型=2）、分化程度（高分化=0，中分化=1，高分化=2）多個(gè)因素作為自變量納入Cox分析模型，結(jié)果顯示，門(mén)靜脈癌栓、Child-Pugh分級(jí)、分化程度均是原發(fā)性肝癌破裂大出血預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。（表3）

表3 原發(fā)性肝癌破裂大出血預(yù)后影響因素的多因素Cox分析

3 討論

肝癌破裂大出血是原發(fā)性肝癌的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，目前臨床對(duì)于其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但相關(guān)研究證實(shí)，肝癌破裂出血可能與下列因素存在聯(lián)系：腫瘤生長(zhǎng)太快導(dǎo)致破裂；腫瘤快速生長(zhǎng)擠壓正常肝臟組織表面細(xì)胞導(dǎo)致破裂；腫瘤癌栓阻塞靜脈，導(dǎo)致其破裂出血；腫瘤小靜脈破裂所致出血[7-8]。由此可推斷，肝癌破裂大出血是由于腫瘤侵襲肝靜脈導(dǎo)致血淤，加之腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)快導(dǎo)致的中心壞死與凝血功能障礙，腹內(nèi)壓升高、呼吸引起膈肌與腫瘤間的摩擦，此種狀態(tài)下極易引起脆弱的腫瘤邊緣組織破裂出血[9-10]。目前臨床認(rèn)為手術(shù)切除與TACE是治療原發(fā)性肝癌破裂大出血的兩種較好的方式，兩種治療方式各有優(yōu)勢(shì)，但臨床如何選擇尚且存在爭(zhēng)議。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，肝癌破裂大出血患者已屬于肝癌晚期，其預(yù)后較無(wú)腫瘤破裂出血的患者更差。近年來(lái)一項(xiàng)相關(guān)研究報(bào)道指出，原發(fā)性肝癌破裂出血患者遠(yuǎn)期生存率與非破裂出血患者相似[11]。Tarantino等[12]研究表明，約75%的肝癌破裂出血患者接受手術(shù)切除治療后生存獲益明顯，且還有患者生存5年以上，認(rèn)為及時(shí)治療能夠改善肝癌破裂出血患者的預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。針對(duì)肝癌破裂出血的治療應(yīng)先急診止血，經(jīng)評(píng)估后再考慮后續(xù)腫瘤治療，手術(shù)切除是針對(duì)Child-Pugh A級(jí)與B級(jí)、出血量較少、腫塊較小、未轉(zhuǎn)移等患者的常用處理手段，能獲得良好預(yù)后。既往相關(guān)研究報(bào)道，急診手術(shù)治療肝癌破裂出血的止血成功率可高達(dá)94%～100%[13]。TACE則是針對(duì)短期內(nèi)出血量較多、Child-Pugh C級(jí)、存在合并癥、機(jī)體狀況較差等患者的常用處理手段，該方式是通過(guò)微創(chuàng)技術(shù)將導(dǎo)管選擇性插入腫瘤出血血管中，同時(shí)向其中注入化療藥物及栓塞劑，其中化療藥物具有細(xì)胞毒性作用，通過(guò)損傷細(xì)胞遺傳物質(zhì)而起到誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的目的，有效發(fā)揮止血作用，從而降低病死率。相關(guān)研究報(bào)道，TACE亦具有較高的止血成功率，可高達(dá)93%～100%[14-15]。兩種方式均是處理肝癌破裂出血的有效手段，臨床應(yīng)依據(jù)患者實(shí)際情況予以選擇。

本研究中，TACE組患者止血成功率為91.89%，3例患者行TACE后未能止血成功，死于失血性休克，手術(shù)組患者止血成功率為97.67%，1例患者在行肝動(dòng)脈結(jié)扎止血時(shí)再次出血而死亡，兩組患者止血成功率比較無(wú)差異，說(shuō)明TACE治療原發(fā)性肝癌破裂出血與手術(shù)切除均具有較好的療效，能夠有效止血，以為后續(xù)腫瘤治療提供基礎(chǔ)。同時(shí)，本研究通過(guò)隨訪比較兩組患者的生存情況，TACE組患者中位生存時(shí)間為（8.90±3.27）個(gè)月，1年生存率為27.03%（10/37），手術(shù)組患者中位生存時(shí)間為（10.10±2.21）個(gè)月，1年生存率為30.23%（13/43），兩組中位生存時(shí)間及1年生存率比較均無(wú)差異，亦證實(shí)上述研究結(jié)果，TACE與手術(shù)切除均能夠使患者獲得較好預(yù)后，且延長(zhǎng)生存期相近。而分析兩組患者死亡率及死亡原因可知，肝癌破裂出血常見(jiàn)的死亡原因包括失血性休克、腹腔感染、肝衰竭、肝性腦病等，而既往相關(guān)研究報(bào)道，手術(shù)切除治療肝癌破裂出血患者預(yù)后優(yōu)于TACE[16]，認(rèn)為原因是手術(shù)切除患者本身肝功能及身體狀況優(yōu)于TACE治療患者，同時(shí)手術(shù)切除能夠最大限度阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，與本研究結(jié)果略有不同，推斷可能與樣本量較少、患者個(gè)體差異等因素相關(guān)。

HSP90α對(duì)于生理、病理狀態(tài)下的細(xì)胞具有重要的維持作用，但相關(guān)研究證實(shí)，HSP90α還可表達(dá)于細(xì)胞表面，并分泌到細(xì)胞外發(fā)揮作用，而分泌型HSP90α則可在腫瘤患者的血液中檢測(cè)到，其水平與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)，與肝細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移及微血管浸潤(rùn)等密切相關(guān)[17]。AFP則是臨床常用的肝癌相關(guān)特異性腫瘤標(biāo)志物實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，既往研究指出，肝癌患者的AFP水平明顯高于正常人，猜測(cè)其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均具有一定聯(lián)系[18]。因此HSP90α、AFP可作為評(píng)估肝癌病情嚴(yán)重程度及疾病轉(zhuǎn)歸的重要血清標(biāo)志物。本研究中，兩組患者治療后HSP90α、AFP水平均下降，說(shuō)明手術(shù)切除與TACE均對(duì)肝癌破裂出血患者具有一定療效，能夠改善血清腫瘤標(biāo)志物水平，但治療后兩組患者HSP90α、AFP水平比較無(wú)差異，提示兩種方式療效相近，對(duì)于改善肝癌破裂出血病情、抑制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移均具有一定作用。原發(fā)性肝癌破裂大出血預(yù)后影響因素的多因素Cox分析顯示，門(mén)靜脈癌栓、Child-Pugh分級(jí)、分化程度均是原發(fā)性肝癌破裂大出血預(yù)后的獨(dú)立影響因素，說(shuō)明門(mén)靜脈癌栓、分化程度、肝功能分級(jí)與患者生存期密切相關(guān)。國(guó)外相關(guān)研究指出，門(mén)靜脈存在癌栓會(huì)影響原發(fā)性肝癌破裂出血患者生存時(shí)間；而Child-Pugh分級(jí)會(huì)直接影響患者治療方式的選擇，從而可能影響預(yù)后[19-20]。由此可見(jiàn)，門(mén)靜脈不存在癌栓、分化程度越高、肝功能分級(jí)越好的患者，獲得長(zhǎng)期生存時(shí)間的可能性越高。綜上所述，急診TACE與手術(shù)切除治療原發(fā)性肝癌破裂出血均具有較高的止血成功率，能使患者生存獲益，對(duì)預(yù)后影響相近，但實(shí)際臨床選擇治療方式應(yīng)依據(jù)患者肝功能、出血量、機(jī)體狀態(tài)等具體情況而定；且門(mén)靜脈癌栓、肝功能分級(jí)、分化程度均可能會(huì)影響肝癌破裂出血患者的預(yù)后。