劉紅霞，段寶民，張麗娜，徐靜

開封市中心醫(yī)院急診科，河南 開封 475000

原發(fā)性肝癌作為世界第五大腫瘤，其病死率居惡性腫瘤第三位[1]。腹腔破裂大出血是肝癌的致死性并發(fā)癥，中國肝癌自發(fā)性破裂發(fā)生率為3%～15%，早期及時診斷及積極治療雖能有效控制肝癌破裂發(fā)生，但肝癌破裂大出血仍具有較高的致死率，既往調(diào)查研究報道，其致死率高達67%，嚴重威脅患者生命安全[2]。原發(fā)性肝癌破裂大出血的兩個重要治療階段是急診治療及后續(xù)腫瘤治療，目前臨床上采取的治療方式包括手術切除、肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、保守治療等，其中手術治療是原發(fā)性肝癌最主要的治療方式之一[3]。隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，TACE的療效逐漸受到肯定，該手段是不能接受手術切除的原發(fā)性肝癌患者的首選治療方式之一，對于出血量較多、無法行手術切除的患者，其能夠有效止血，為后續(xù)腫瘤治療提供基礎，從而延長患者生存期，改善預后[4]。但關于TACE與手術切除對原發(fā)性肝癌破裂大出血的療效及預后比較尚存在爭議，基于此，本研究回顧性分析80例原發(fā)性肝癌破裂大出血患者的臨床資料，旨在探討急診TACE與手術切除治療肝癌破裂大出血的療效及對預后的影響，并分析影響肝癌破裂大出血預后的因素，以期為延長患者生存期提供一定參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2018年1月開封市中心醫(yī)院急診科收治的原發(fā)性肝癌破裂大出血患者的病歷資料。納入標準：符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》[5]診斷標準；伴有不同程度腹痛；經(jīng)磁共振成像（MRI）、計算機斷層掃描（CT）、B超等檢查確診為肝臟內(nèi)占位性病變；行急診手術或TACE；病歷資料及隨訪資料完整。排除標準：合并其他惡性腫瘤；門靜脈主干血栓形成且無側支循環(huán)；嚴重凝血功能障礙；自身免疫疾病及全身疾病；大量腹腔積液或頑固性腹腔積液；全身性感染；伴有遠處轉移；彌漫性原發(fā)性肝癌；動脈-門靜脈、肝靜脈瘺、門靜脈主干或左、右主干癌栓；妊娠期或哺乳期婦女。根據(jù)納入、排除標準，共納入80例原發(fā)性肝癌破裂大出血患者，按治療方式不同分為TACE組（n=37）和手術組（n=43）。TACE組中，男性22例，女性15例；年齡38～68歲，平均（54.16±6.49）歲；腫瘤直徑 3～12 cm，平均（7.62±4.11）cm；病因：乙肝22例，酒精性脂肪肝13例，其他2例；巴塞羅那肝癌臨床分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）[6]：B期25例，C期12例。手術組中，男性26例，女性17例；年齡36～70歲，平均（55.62±7.01）歲；腫瘤直徑 3～12 cm，平均（7.54±4.36）cm；病因：乙肝24例，酒精性脂肪肝16例，其他3例；BCLC：B期29例，C期14例。兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、病因及臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均予以抗休克、維持生命體征等對癥處理，均接受常規(guī)影像學檢查，診斷明確后依據(jù)病情及患者自身狀況接受手術或TACE治療。

手術組患者均行手術切除腫瘤，依據(jù)臨床常規(guī)手術采用第一肝門阻斷方法，規(guī)則性切除左肝腫瘤，不規(guī)則性切除右肝腫瘤，盡可能根治性切除肝腫瘤，確保切緣距腫瘤邊緣＞2 cm。若術中發(fā)現(xiàn)存在肝內(nèi)小轉移癌，則行術中B超檢查。

TACE組患者均行TACE治療，患者取平臥位，碘伏常規(guī)消毒后采用Seldinger法行股動脈穿刺，插入導管成功后進行肝動脈造影，明確腫瘤出血部分、腫瘤供血動脈，然后在腫瘤出血血管插入微導管，經(jīng)導管灌注5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑，再經(jīng)微導管注入碘化油3～5 ml進行栓塞。術后予以止吐、保肝、抑酸等常規(guī)對癥處理。

1.3 觀察指標

①比較兩組患者止血成功率。②兩組患者均行靜脈采血3～5 ml，以3000 r/min離心（半徑15 cm）10 min后收集血清，并于-20℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測兩組患者治療前及治療后7天的血 清 熱 休 克 蛋 白 90α（heat shock protein 90α，HSP90α）及甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）水平。③術后進行為期1年的隨訪，采用電話隨訪、門診隨訪、走訪等形式，每個月進行1次，以患者死亡或隨訪截止時間為隨訪終點，比較兩組患者生存情況及死亡原因，并繪制生存曲線。④采用Cox回歸模型分析原發(fā)性肝癌破裂大出血預后的影響因素。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，同時間點組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，不同時間點組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；采用Cox回歸模型分析影響因素；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 止血情況的比較

TACE組患者止血成功率為91.89%（34/37），3例患者行TACE后未能止血成功，其中1例患者死于失血性休克，另外2例患者再次手術止血成功，但死于肝功能衰竭；手術組患者止血成功率為97.67%（42/43），1例患者在行肝動脈結扎止血時再次出血死亡。兩組患者止血成功率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者HSP90α、AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者HSP90α、AFP水平均下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（ng/ml，±s）

表1 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（ng/ml，±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別TACE組（n=37）手術組（n=43）t值P值195.41±42.36172.27±35.34*782.55±45.21531.27±44.78*193.29±38.05170.19±37.62*785.28±50.09529.19±46.23*0.2360.2540.2540.204 0.8140.8010.8000.839 HSP90αAFP治療前 治療后 治療前 治療后

2.3 生存情況的比較

TACE組患者中位生存時間為（8.90±3.27）個月，1年生存率為27.03%（10/37）；手術組患者中位生存時間為（10.10±2.21）個月，1年生存率為30.23%（13/43）；兩組患者中位生存時間及1年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（圖1）。TACE組患者死亡率為72.97%（27/37），與手術組的69.77%（30/43）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

圖1 手術組（n=43）與TACE組（n=37）患者的生存曲線

表2 兩組患者的死亡原因

2.4 原發(fā)性肝癌破裂大出血預后影響因素的多因素Cox分析

以患者年齡（＜60歲=0，≥60歲=1）、性別（男=0，女=1）、門靜脈癌栓（否=0，是=1）、Child-Pugh分級（A級=0，B級=1，C級=2）、腫瘤分型（單發(fā)結節(jié)=0，多發(fā)結節(jié)=1，彌漫型=2）、分化程度（高分化=0，中分化=1，高分化=2）多個因素作為自變量納入Cox分析模型，結果顯示，門靜脈癌栓、Child-Pugh分級、分化程度均是原發(fā)性肝癌破裂大出血預后的獨立影響因素（P＜0.05）。（表3）

表3 原發(fā)性肝癌破裂大出血預后影響因素的多因素Cox分析

3 討論

肝癌破裂大出血是原發(fā)性肝癌的嚴重并發(fā)癥之一，目前臨床對于其發(fā)病機制尚未完全明確，但相關研究證實，肝癌破裂出血可能與下列因素存在聯(lián)系：腫瘤生長太快導致破裂；腫瘤快速生長擠壓正常肝臟組織表面細胞導致破裂；腫瘤癌栓阻塞靜脈，導致其破裂出血；腫瘤小靜脈破裂所致出血[7-8]。由此可推斷，肝癌破裂大出血是由于腫瘤侵襲肝靜脈導致血淤，加之腫瘤細胞生長過快導致的中心壞死與凝血功能障礙，腹內(nèi)壓升高、呼吸引起膈肌與腫瘤間的摩擦，此種狀態(tài)下極易引起脆弱的腫瘤邊緣組織破裂出血[9-10]。目前臨床認為手術切除與TACE是治療原發(fā)性肝癌破裂大出血的兩種較好的方式，兩種治療方式各有優(yōu)勢，但臨床如何選擇尚且存在爭議。

傳統(tǒng)觀念認為，肝癌破裂大出血患者已屬于肝癌晚期，其預后較無腫瘤破裂出血的患者更差。近年來一項相關研究報道指出，原發(fā)性肝癌破裂出血患者遠期生存率與非破裂出血患者相似[11]。Tarantino等[12]研究表明，約75%的肝癌破裂出血患者接受手術切除治療后生存獲益明顯，且還有患者生存5年以上，認為及時治療能夠改善肝癌破裂出血患者的預后，延長生存期。針對肝癌破裂出血的治療應先急診止血，經(jīng)評估后再考慮后續(xù)腫瘤治療，手術切除是針對Child-Pugh A級與B級、出血量較少、腫塊較小、未轉移等患者的常用處理手段，能獲得良好預后。既往相關研究報道，急診手術治療肝癌破裂出血的止血成功率可高達94%～100%[13]。TACE則是針對短期內(nèi)出血量較多、Child-Pugh C級、存在合并癥、機體狀況較差等患者的常用處理手段，該方式是通過微創(chuàng)技術將導管選擇性插入腫瘤出血血管中，同時向其中注入化療藥物及栓塞劑，其中化療藥物具有細胞毒性作用，通過損傷細胞遺傳物質(zhì)而起到誘導細胞凋亡的目的，有效發(fā)揮止血作用，從而降低病死率。相關研究報道，TACE亦具有較高的止血成功率，可高達93%～100%[14-15]。兩種方式均是處理肝癌破裂出血的有效手段，臨床應依據(jù)患者實際情況予以選擇。

本研究中，TACE組患者止血成功率為91.89%，3例患者行TACE后未能止血成功，死于失血性休克，手術組患者止血成功率為97.67%，1例患者在行肝動脈結扎止血時再次出血而死亡，兩組患者止血成功率比較無差異，說明TACE治療原發(fā)性肝癌破裂出血與手術切除均具有較好的療效，能夠有效止血，以為后續(xù)腫瘤治療提供基礎。同時，本研究通過隨訪比較兩組患者的生存情況，TACE組患者中位生存時間為（8.90±3.27）個月，1年生存率為27.03%（10/37），手術組患者中位生存時間為（10.10±2.21）個月，1年生存率為30.23%（13/43），兩組中位生存時間及1年生存率比較均無差異，亦證實上述研究結果，TACE與手術切除均能夠使患者獲得較好預后，且延長生存期相近。而分析兩組患者死亡率及死亡原因可知，肝癌破裂出血常見的死亡原因包括失血性休克、腹腔感染、肝衰竭、肝性腦病等，而既往相關研究報道，手術切除治療肝癌破裂出血患者預后優(yōu)于TACE[16]，認為原因是手術切除患者本身肝功能及身體狀況優(yōu)于TACE治療患者，同時手術切除能夠最大限度阻止腫瘤細胞生長及轉移，與本研究結果略有不同，推斷可能與樣本量較少、患者個體差異等因素相關。

HSP90α對于生理、病理狀態(tài)下的細胞具有重要的維持作用，但相關研究證實，HSP90α還可表達于細胞表面，并分泌到細胞外發(fā)揮作用，而分泌型HSP90α則可在腫瘤患者的血液中檢測到，其水平與腫瘤惡性程度呈正相關，與肝細胞侵襲、轉移及微血管浸潤等密切相關[17]。AFP則是臨床常用的肝癌相關特異性腫瘤標志物實驗室指標，既往研究指出，肝癌患者的AFP水平明顯高于正常人，猜測其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均具有一定聯(lián)系[18]。因此HSP90α、AFP可作為評估肝癌病情嚴重程度及疾病轉歸的重要血清標志物。本研究中，兩組患者治療后HSP90α、AFP水平均下降，說明手術切除與TACE均對肝癌破裂出血患者具有一定療效，能夠改善血清腫瘤標志物水平，但治療后兩組患者HSP90α、AFP水平比較無差異，提示兩種方式療效相近，對于改善肝癌破裂出血病情、抑制腫瘤生長轉移均具有一定作用。原發(fā)性肝癌破裂大出血預后影響因素的多因素Cox分析顯示，門靜脈癌栓、Child-Pugh分級、分化程度均是原發(fā)性肝癌破裂大出血預后的獨立影響因素，說明門靜脈癌栓、分化程度、肝功能分級與患者生存期密切相關。國外相關研究指出，門靜脈存在癌栓會影響原發(fā)性肝癌破裂出血患者生存時間；而Child-Pugh分級會直接影響患者治療方式的選擇，從而可能影響預后[19-20]。由此可見，門靜脈不存在癌栓、分化程度越高、肝功能分級越好的患者，獲得長期生存時間的可能性越高。綜上所述，急診TACE與手術切除治療原發(fā)性肝癌破裂出血均具有較高的止血成功率，能使患者生存獲益，對預后影響相近，但實際臨床選擇治療方式應依據(jù)患者肝功能、出血量、機體狀態(tài)等具體情況而定；且門靜脈癌栓、肝功能分級、分化程度均可能會影響肝癌破裂出血患者的預后。