趙明學(xué)，陳濤

1中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院檢驗科，蘭州 730000

2甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院檢驗科，蘭州 730000

2017年全國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，胃癌的發(fā)病率為30/10萬，在惡性腫瘤中排名第2位，約占全部惡性腫瘤發(fā)病的11%，占全球所有胃癌新發(fā)病例的40%，遠(yuǎn)高于世界平均水平[1-2]。隨著衛(wèi)生狀況、飲食條件的改善，以及胃癌早期預(yù)防篩查的普及，胃癌在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和病死率均明顯降低，但中國仍屬于高發(fā)地區(qū)，患者的5年生存率僅為36%，明顯低于日本的64.6%和韓國的71.5%[3-4]。在中國，患者5年生存率較低的主要原因之一是臨床確診時分期較晚，缺乏早期診斷，約80%的患者確診時已是晚期[5]。早期胃癌和晚期胃癌的治療完全不同，美國癌癥協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，最早期胃癌（Ⅰ期第一階段）患者的5年生存率可達(dá)71%，最晚期胃癌（Ⅳ期）患者的5年生存率僅為4%；早期胃癌很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，通過局部切除病灶有望實現(xiàn)痊愈，由此可見，早期診斷對提高胃癌患者生存率、改善預(yù)后具有重要意義[6-7]。血清腫瘤標(biāo)志物檢測是胃癌診斷的重要措施，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）等。此外，近年來，血清胃蛋白酶原、胃泌素-17等指標(biāo)在臨床胃癌篩查和診斷中的應(yīng)用也逐漸增加，為避免單一血清學(xué)指標(biāo)靈敏度和特異度的不足，本研究分析了血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4聯(lián)合檢測對胃癌的診斷價值，旨在為提高胃癌的篩查和診斷水平提供一定的理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院收治的胃癌患者作為胃癌組，選擇同期確診的胃良性病變患者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌患者均經(jīng)胃鏡、病理活檢并結(jié)合臨床表現(xiàn)確診為原發(fā)性胃癌；②胃良性病變患者未合并其他惡性腫瘤；③臨床資料完整；④患者年齡＜80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能不全；②哺乳期或妊娠期婦女；③合并凝血功能障礙；④合并精神類疾病。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例胃癌患者和100例胃良性病變患者。胃癌組中，男48例，女32例；年齡27～75歲，平均（41.38±6.29）歲；分化程度：低分化32例，中分化28例，高分化20例；TNM分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期23例，Ⅲ期26例，Ⅳ期13例；組織學(xué)分型：印戒細(xì)胞癌14例，腺癌66例。對照組中，男56例，女44例；年齡23～72歲，平均（38.38±5.99）歲；疾病類型：胃息肉34例，胃潰瘍27例，慢性胃炎39例。兩組患者的性別、年齡等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17、CEA、CA72-4水平。抽取患者晨起空腹靜脈血3～5 ml，置于離心機(jī)內(nèi)離心10 min，轉(zhuǎn)速為3000 r/min，分離血清，置于-20℃下待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17水平，檢測儀器為BIO-RAD公司生產(chǎn)的Evolis全自動酶免分析儀；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CEA、CA72-4水平，檢測儀器為貝克曼公司生產(chǎn)的DXI 800型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。比較單一血清學(xué)指標(biāo)與其聯(lián)合檢測診斷胃癌的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度。血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17、CEA、CA72-4中任何一項指標(biāo)異常即判斷為聯(lián)合檢測陽性。胃蛋白酶原Ⅰ的正常參考值為70～200 μg/L；胃蛋白酶原Ⅱ的正常參考值為＜20 μg/L；胃泌素-17的正常參考值為＜7 pmol/L；CEA的正常參考值為＜5.0 ng/ml；CA72-4的正常參考值為＜6 kU/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及曲線下面積（area under the curve，AUC）評價胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17、CEA、CA72-4對胃癌的診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清學(xué)指標(biāo)的比較

兩組患者的胃蛋白酶原Ⅱ水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。胃癌組患者的胃蛋白酶原Ⅰ水平明顯低于對照組患者，胃泌素-17、CEA、CA72-4水平均明顯高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=19.329、7.692、34.675、53.667，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的血清學(xué)指標(biāo)（±s）

表1 兩組患者的血清學(xué)指標(biāo)（±s）

胃癌組（n=80） 對照組（n=100）指標(biāo)胃蛋白酶原Ⅰ（μg/L）胃蛋白酶原Ⅱ（μg/L）胃泌素-17（pmol/L）CEA（ng/ml）CA72-4（kU/L）66.28±19.36125.17±21.04 23.22±8.7322.03±7.99 19.27±5.3813.29±5.02 23.88±5.172.02±0.21 36.02±5.354.10±2.33

2.2 血清學(xué)指標(biāo)單獨及聯(lián)合檢測對胃癌的診斷效能

ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，單一血清學(xué)指標(biāo)檢測與聯(lián)合檢測診斷胃癌的特異度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17、CEA、CA72-4聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積最大，對胃癌的診斷效能最高，其中，靈敏度為93.75%（75/80），特異度為94.00%（94/100），準(zhǔn)確度為93.89%（169/180）；其次是CA72-4，靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為76.25%（61/80）、87.00%（87/100）和82.22%（148/180）。（表2）

3 討論

現(xiàn)階段，臨床對胃癌的診斷主要依靠胃鏡和組織病理活檢，由于患者對上述侵入性操作的依從性不足，加上經(jīng)濟(jì)成本等因素的影響，限制了胃鏡檢查在胃癌篩查和診斷的應(yīng)用。此時，血清學(xué)篩查的優(yōu)勢凸顯，胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4等血清學(xué)指標(biāo)檢測具有無創(chuàng)、成本低、簡單等優(yōu)點，可有效提高患者的依從性，減輕患者痛苦，在胃癌篩查和診斷中的應(yīng)用逐漸增多[8-9]。胃蛋白酶原是胃蛋白酶前體，包括胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅱ兩個亞型，主要由胃底腺的主細(xì)胞和黏液頸細(xì)胞分泌，其濃度的變化能夠反映機(jī)體胃部的狀態(tài)，胃組織發(fā)生惡性病變時胃酸分泌減少，胃蛋白酶原Ⅰ水平明顯降低，因此，胃蛋白酶原Ⅰ能夠有效預(yù)測胃組織癌變的風(fēng)險，臨床稱其為“血清學(xué)活檢”[10-11]。胃泌素-17是消化道G細(xì)胞分泌的腸胃激素，對維持消化道解剖結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)其功能具有重要意義。動物實驗結(jié)果顯示，胃癌大鼠血清中的胃泌素-17呈高表達(dá)，且在病變區(qū)域的表達(dá)水平更高，提示胃泌素-17水平與腫瘤組織病變相關(guān)[12]。一項納入10萬例的巢式病例對照研究亦顯示，胃癌的發(fā)生與高胃泌素血癥密切相關(guān)，由此可見，血清胃泌素-17檢測對胃癌的篩查和診斷具有較高價值[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者較胃良性病變患者的血清胃蛋白酶原Ⅰ水平明顯降低，胃泌素-17水平明顯升高，表明胃蛋白酶原Ⅰ和胃泌素-17水平的變化與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)，但單一血清胃蛋白酶原Ⅰ或胃泌素-17檢測診斷胃癌的靈敏度均不足60%，說明單一血清學(xué)指標(biāo)的診斷價值并不理想，臨床以往常將血清學(xué)篩查作為內(nèi)鏡診療、鋇餐影像學(xué)檢查等的輔助措施[14-15]。

表2 血清學(xué)指標(biāo)單獨及聯(lián)合檢測對胃癌的診斷價值

CEA是較早應(yīng)用于臨床腫瘤檢測的標(biāo)志物之一，在正常機(jī)體內(nèi)的表達(dá)水平較低，而在大腸癌、胰腺癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和胃癌等多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)[16]，因此，其可用于胃癌的篩查和診斷，但診斷特異度較低，本研究亦證實了此點。CA72-4屬于高分子量糖蛋白，健康人群和良性腫瘤患者中均可見其表達(dá)，但通常濃度較低，其表達(dá)水平的升高多見于消化道惡性腫瘤和卵巢癌患者，因此，其對胃癌診斷的靈敏度和特異度均較高。本研究亦發(fā)現(xiàn)，CA72-4單獨診斷胃癌的靈敏度和特異度均最高，與相關(guān)研究的結(jié)果[17-18]較為一致。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4聯(lián)合檢測診斷胃癌的靈敏度和特異度均超過90%，表明聯(lián)合檢測較單一血清學(xué)指標(biāo)檢測對胃癌的診斷價值更高，這也提示臨床工作中可根據(jù)實際情況通過聯(lián)合檢測的方式提高診斷胃癌的準(zhǔn)確度。

綜上所述，血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4聯(lián)合檢測診斷胃癌具有較高的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度，對胃癌的篩查和診斷具有重要意義。本研究的不足之處：①納入病例相對較少，研究結(jié)論可能具有一定的偶然性，后期仍需通過大樣本、多中心研究進(jìn)一步驗證；②血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4水平與胃癌患者年齡、臨床分期、病理類型等因素的關(guān)系尚未明確，納入病例是否受到上述因素的影響仍需通過進(jìn)一步亞組分析探究。