王小艷，汪睿

安徽省胸科醫(yī)院腫瘤二科，合肥 230022

肺癌是全球癌癥患者死亡的主要原因，中國(guó)肺癌每年新發(fā)病例約78.1萬(wàn)，每年死亡病例約62.6萬(wàn)，發(fā)病率和病死率均居所有惡性腫瘤的第一位[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%～85%，其中大部分患者確診時(shí)已屬于晚期，以全身治療為主。靶向治療對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者效率高、耐受性好，并能使病情在短時(shí)間內(nèi)緩解，是肺癌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因是目前肺癌最常見(jiàn)、研究最透徹的靶點(diǎn)，歷經(jīng)十余年，針對(duì)EGFR突變的靶向治療顯著改善了晚期NSCLC的生存，逐漸改變肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療模式。本文對(duì)EGFR突變晚期NSCLC的一線治療進(jìn)展作綜述。

1 EGFR概況

EGFR也稱作HER1、ERBB1，與ERBB2、ERBB3、ERBB4同屬于酪氨酸激酶ERBB受體家族。EGFR蛋白包括3個(gè)功能區(qū)域，分別為胞外區(qū)、胞內(nèi)區(qū)和C末端調(diào)節(jié)區(qū)，EGFR突變主要發(fā)生于胞內(nèi)區(qū)的18、19、20、21號(hào)4個(gè)外顯子，突變類型達(dá)數(shù)十種。最常見(jiàn)突變?yōu)?9外顯子的746～752位密碼子缺失（19del）和21號(hào)外顯子的858位亮氨酸突變?yōu)榫彼幔↙858R），上述兩種突變約占所有突變的90%；罕見(jiàn)突變有G719X、S768I、L861Q點(diǎn)突變或復(fù)合突變、T790M及其復(fù)合突變、20外顯子插入突變等[2]。EGFR基因突變與地域、種族、性別、吸煙和病理類型顯著相關(guān)，亞裔人群尤其是東亞地區(qū)、女性、非吸煙和肺腺癌患者的EGFR突變率較高[3]。

2 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑

EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通過(guò)阻止三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）與EGFR胞內(nèi)區(qū)的催化位點(diǎn)結(jié)合，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷EGFR的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮抗腫瘤作用。不同的TKI藥物與EGFR結(jié)合方式不同。一代EGFR-TKI可逆性與EGFR胞內(nèi)區(qū)結(jié)合，形成的復(fù)合物在一定條件下可以分解，分解出來(lái)的EGFR重新磷酸化并具有活性。二代和三代EGFR-TKI均是以牢固的共價(jià)鍵不可逆性結(jié)合EGFR，但二代TKI不僅抑制EGFR，并且能抑制ERBB家族的其他受體，為多靶點(diǎn)抑制劑；三代TKI特異性結(jié)合耐藥位點(diǎn)T790M和常見(jiàn)的敏感突變位點(diǎn)，具有更高的選擇性。

3 EGFR-TKI 單藥一線治療EGFR突變晚期NSCLC

3.1 一代EGFR-TKI

一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺帷＂笃陔S機(jī)臨床試驗(yàn)IPASS研究首次證實(shí)了EGFR突變是EGFR-TKI療效的重要預(yù)后因子。在261例EGFR突變陽(yáng)性的患者亞組中，接受吉非替尼治療的患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）明顯長(zhǎng)于接受卡鉑-紫杉醇治療的患者，進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比降低52%（HR=0.48，95% CI=0.30～0.64，P＜0.01），而在EGFR突變陰性的176例患者亞組中，接受卡鉑-紫杉醇治療的患者PFS更長(zhǎng)（HR=2.85，95% CI=2.05～3.98，P＜0.01）[4]。OPTIMAL[5]和EURTAC[6]研究對(duì)比厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案，CONⅤINCE[7]研究對(duì)比?？颂婺崤c培美曲塞聯(lián)合卡鉑后續(xù)培美曲塞維持方案，以及多項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究都證實(shí)：一代EGFR-TKI在EGFR突變患者中療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的含鉑雙藥化療，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為58%～83%，中位PFS可達(dá)8～13個(gè)月，不良反應(yīng)明顯少于化療，即EGFR-TKI在PFS、生活質(zhì)量及耐受性方面都具有顯著性優(yōu)勢(shì)。因此，一代EGFR-TKI已被各類臨床指南推薦為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線首選治療方案。

BRAIN研究以EGFR突變、至少伴有3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的NSCLC患者為研究對(duì)象，評(píng)估?？颂婺釋?duì)顱內(nèi)病灶的療效。接受?？颂婺嶂委煹幕颊咧形籔FS為10.0個(gè)月，而全腦照射加同時(shí)或序貫化療的患者PFS為4.8個(gè)月，?？颂婺峤M患者顱內(nèi)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低（8%vs38%），提示與全腦放療相比，?？颂婺釣镋GFR突變伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者一線治療的更優(yōu)選擇[8]。

3種一代EGFR-TKI藥物的療效和不良反應(yīng)是否存在差異？ICOGEN研究證實(shí)在EGFR突變陽(yáng)性和突變未知的進(jìn)展期NSCLC患者的二線治療中，埃克替尼療效不劣于吉非替尼，并且藥物相關(guān)不良事件，尤其是腹瀉發(fā)生率更低[9]。Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)吉非替尼和厄洛替尼對(duì)EGFR突變的患者中位PFS無(wú)差異[10]。Meta分析顯示，厄洛替尼發(fā)生3級(jí)以上皮疹、腹瀉、惡心嘔吐的概率均高于吉非替尼，而吉非替尼3級(jí)以上肝功能損害的發(fā)生率高于厄洛替尼[11]。

3.2 二代EGFR-TKI

二代EGFR-TKI包括阿法替尼和達(dá)克替尼。LUX-LUNG是阿法替尼在晚期NSCLC患者中治療的一系列研究。LUX-LUNG6研究比較阿法替尼與吉西他濱/順鉑方案一線治療進(jìn)展期肺腺癌的療效，結(jié)果顯示阿法替尼不僅改善患者PFS，還可明顯延長(zhǎng)19del患者的總生存期（overall survival，OS）；阿法替尼對(duì)EGFR19del的療效優(yōu)于L858R，并對(duì)于EGFR罕見(jiàn)突變（如L861Q、G719X、S768I）的患者也有療效[12]。Schuler等[13]對(duì)LUX-LUNG 3和LUX-LUNG 6兩項(xiàng)研究中伴有腦轉(zhuǎn)移患者再進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，阿法替尼比化療顯著延長(zhǎng)了EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的PFS。LUXLUNG 7研究顯示阿法替尼相比較吉非替尼，PFS僅有1個(gè)月的優(yōu)勢(shì)（11.9個(gè)月vs10.9個(gè)月），OS也無(wú)明顯改善[14]。因此，阿法替尼較化療可改善OS，而與一代EGFR-TKI的優(yōu)劣未見(jiàn)充分證據(jù)。阿法替尼作為二代TKI對(duì)EGFR的抑制更為廣泛，甚至包括部分野生型EGFR，從而導(dǎo)致其皮疹、黏膜炎等不良反應(yīng)發(fā)生率更高，經(jīng)常需要通過(guò)調(diào)整劑量降低藥物不良反應(yīng)。

達(dá)克替尼是剛剛完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的二代EGFR-TKI。2018年最新公布的ARCHER1050研究，頭對(duì)頭比較達(dá)克替尼和吉非替尼作為一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效，達(dá)克替尼組不僅PFS延長(zhǎng)5.5個(gè)月（14.7個(gè)月vs9.2個(gè)月），OS也延長(zhǎng)7.3個(gè)月（34.1個(gè)月vs26.8個(gè)月）[15]。因此，在最新的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中，達(dá)克替尼已被列為EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC一線治療的新選擇。

3.3 三代EGFR-TKI

一代或二代EGFR-TKI治療8～14個(gè)月后不可避免地出現(xiàn)耐藥，其中50%耐藥機(jī)制為EGFR20外顯子790位蘇氨酸被蛋氨酸所取代（T790M）[16]。第三代EGFR-TKI特異性作用于EGFR的T790M及其他常見(jiàn)敏感突變的位點(diǎn)，而對(duì)野生型EGFR無(wú)明顯抑制，因此藥物不良反應(yīng)顯著低于一代或二代EGFR-TKI。奧希替尼是首個(gè)獲批上市的第三代EGFR-TKI。

AURA3研究證實(shí)一線EGFR-TKI治療進(jìn)展后T790M突變的晚期肺癌患者，二線分別采用奧希替尼和培美曲塞聯(lián)合鉑類的化療，奧希替尼組與化療組PFS分別為10.1個(gè)月和4.4個(gè)月，中位緩解時(shí)間分別為9.7個(gè)月和4.1個(gè)月，奧希替尼組ORR明顯升高（71%vs31%），3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低（24%vs47%）[17]。因此，奧希替尼最初被批準(zhǔn)用于一代或二代EGFR-TKI治療后T790M突變晚期NSCLC。2017年的FLAURA研究明確了奧希替尼對(duì)EGFR突變晚期NSCLC一線治療的顯著療效。該研究對(duì)比奧希替尼和一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）初治的EGFR突變NSCLC患者，兩組PFS分別為18.9個(gè)月和10.2個(gè)月。奧希替尼組3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率低于一代EGFR-TKI藥物（34%vs45%）[18]?；诖隧?xiàng)研究，最新的2018年NCCN指南將奧希替尼納入EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療方案。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)BLOOM研究為三代EGFR-TKI在顱內(nèi)的活性提供進(jìn)一步證據(jù)，該研究入組的67例EGFR突變NSCLC伴顱內(nèi)和腦膜轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)三代EGFR-TKI治療2年疾病控制率達(dá)34%[19]。AURA3研究的亞組分析提示，奧希替尼在腦轉(zhuǎn)移組的PFS較化療組也有明顯改善（8.5個(gè)月vs4.2個(gè)月）。FLAURA研究顯示，奧希替尼和一代EGFRTKI一線治療腦轉(zhuǎn)移亞組的PFS分別為15.2個(gè)月和9.6個(gè)月[18]。因此，三代EGFR-TKI穿透血腦屏障能力也強(qiáng)于一代EGFR-TKI和化療，三代EGFRTKI是目前對(duì)于EGFR突變腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者最佳的藥物選擇。

4 EGFR-TKI 聯(lián)合其他治療

三代EGFR-TKI單藥一線治療EGFR突變晚期NSCLC可獲得將近19個(gè)月的中位PFS，明顯改善了晚期NSCLC的遠(yuǎn)期生存，但仍然會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥。為進(jìn)一步延遲患者的耐藥時(shí)間，提高療效，關(guān)于EGFR-TKI聯(lián)合化療、抗血管治療、放療或免疫治療的研究已陸續(xù)開展。

4.1 EGFR-TKI聯(lián)合化療

惡性腫瘤異質(zhì)性強(qiáng)，EGFR突變的肺癌中可能存在EGFR野生型腫瘤細(xì)胞，對(duì)于EGFR野生型部分可通過(guò)化療抑制。因此EGFR-TKI與化療聯(lián)合在理論上可以比單純EGFR-TKI治療獲得更好的療效。JMIT研究選擇吉非替尼聯(lián)合培美曲塞對(duì)比吉非替尼單藥在EGFR突變?nèi)巳褐械寞熜?，?lián)合組的PFS為15.8個(gè)月，比吉非替尼單藥組延長(zhǎng)5個(gè)月[20]，不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。日本一項(xiàng)小規(guī)模Ⅱ期臨床NEJ005研究，比較同時(shí)與序貫吉非替尼/含鉑兩藥化療一線治療EGFR基因敏感突變NSCLC，同時(shí)組OS為41.9個(gè)月，序貫組PFS為30.7個(gè)月，其中19del患者的OS（45.3個(gè)月vs33.3個(gè)月）相對(duì)更好（L858R分別為31.4和28.9個(gè)月），兩組的血液學(xué)毒性均為可逆性，所有患者間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為5%[21]。該項(xiàng)研究的擴(kuò)大版——Ⅲ期NEJ009研究正在開展，進(jìn)一步拉開了靶向同步化療和單靶向治療的生存差距（52.2個(gè)月vs33.8個(gè)月）[22]。說(shuō)明對(duì)于體能狀態(tài)好的EGFR突變晚期NSCLC患者，EGFRTKI聯(lián)合化療可作為一線治療的選擇。

4.2 EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物

新生血管的形成是腫瘤賴以生存和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，抗血管生成治療與化療聯(lián)合治療已獲得明顯療效，并成為驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。JO25567研究是首個(gè)評(píng)估EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究。該研究顯示在Ⅲ～Ⅳ期的EGFR突變非鱗狀細(xì)胞NSCLCL患者中，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組（EB）77例，厄洛替尼組（E）75例，EB組患者PFS明顯延長(zhǎng)（16.0個(gè)月vs9.7個(gè)月），EB組3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)90.7%，而E組為53.2%，EB組主要為高血壓、蛋白尿、出血，經(jīng)藥物治療均可控制[23]。2018年ASCO報(bào)道該研究的隨訪結(jié)果，EB組患者的5年生存率為41%，E組為35%。64例（85.3%）EB組患者和65例（84.4%）E組患者接受了后續(xù)治療，中位OS分別為47.0個(gè)月和47.4個(gè)月，PFS的顯著差異并未直接轉(zhuǎn)化為OS的差異。JO25567的樣本量小，更大樣本的Ⅲ期臨床研究NEJ026的中期分析顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS獲益情況與JO25567一致，EB組112例患者中位PFS為16.9個(gè)月，E組114例患者中位PFS為13.3個(gè)月（P=0.016），OS尚未達(dá)終點(diǎn)[24]，EB組最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（2%）和4級(jí)肝功能不全（1%），未發(fā)生與治療有關(guān)的死亡。

4.3 EGFR-TKI聯(lián)合放療

在EGFR突變的NSCLC中，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)50%左右。蘇鵬程等[25]研究治療腦轉(zhuǎn)移的NSLCL患者，接受EGFR-TKI聯(lián)合全腦放療和單藥EGFR-TKI治療有效率分別為79%和37%，中位PFS分別為23.7、8.3個(gè)月。因此，對(duì)于EGFR突變腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者，單獨(dú)采用EGFR-TKI治療并未達(dá)到最佳療效，聯(lián)合腦部的局部處理可能獲得更長(zhǎng)的PFS。Magnuson等[26]通過(guò)回顧性研究分析，將351例初治的EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者按不同治療模式分為3組，分別比較先行腦轉(zhuǎn)移瘤立體定向放射外科（stereotatic radiosurgery，SRS）放療再EGFR-TKI治療、先行全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）再 EGFR-TKI治療、先EGFR-TKI治療再放療（SRS或WRBT）的療效。3組患者的PFS分別為23、24、17個(gè)月，OS分別為46、30、25個(gè)月。SRS聯(lián)合EGFR-TKI治療對(duì)EGFR突變腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者療效最優(yōu)，顱神經(jīng)損傷最小。

4.4 EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療

近年來(lái)，肺癌的免疫治療發(fā)展迅速，尤其是針對(duì)程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）途徑的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌的二線甚至一線治療中發(fā)揮顯著而又持久的療效。但來(lái)自Keynote-010[27]和CheckMate057[28]的免疫治療研究的亞組分析均顯示，抗PD-1/PD-L1治療在EGFR突變患者中無(wú)顯著獲益。回顧性研究發(fā)現(xiàn)EGFR野生型患者PD-1抗體的有效率為23.3%，而EGFR突變型患者有效率僅為3.6%[29]。這可能與EGFR突變型患者的腫瘤突變負(fù)荷較低有關(guān)。但也有研究顯示EGFR突變的NSCLC比野生型EGFR的NSCLC表達(dá)更高的PD-L1。吉非替尼可通過(guò)EGFR突變NSCLC中的核因子κB（nuclear factor of kappa B，NF-κB）抑制PD-L1表達(dá)[30]。這些發(fā)現(xiàn)闡明了EGFR-TKI的新型抗腫瘤機(jī)制，為EGFR突變型NSCLC患者提供靶向治療和免疫治療聯(lián)合策略的可能性。

5 小結(jié)

EGFR突變晚期NSCLC是一類特殊分子病理類型的肺癌亞型，在東亞人群中占比最高。EGFRTKI單藥是EGFR突變晚期NSCLC患者一線治療的首選；EGFR-TKI聯(lián)合化療或抗血管生成治療進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的耐藥時(shí)間和生存時(shí)間，不良反應(yīng)增加，但嚴(yán)重不良事件少；免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑對(duì)EGFR突變NSCLC的療效無(wú)改善，且和EGFR-TKI存在疊加不良反應(yīng)，目前尚無(wú)一線聯(lián)合治療依據(jù)；對(duì)于伴有腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變NSCLC，EGFR-TKI聯(lián)合腦部放療可提高療效，但二者聯(lián)合的最佳模式仍需探討?？傊?，EGFR突變晚期NSCLC一線治療模式日益增多，臨床實(shí)踐中需根據(jù)患者的臨床特征及藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)實(shí)施個(gè)體化選擇。