李 英，肖 軍，孫 穎，曾 理

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院 a.老年科；b.神經(jīng)內(nèi)科 四川 成都 601172)

認知障礙是增齡依賴型疾病，伴隨著人口老齡化，認知功能障礙的患病率增加，給社會及家庭帶來沉重的負擔。我國60歲以上的老年人認知障礙患病率為10.12%，在女性和受教育程度較低的人群患病率更高。老年認知障礙主要包括輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆兩類，而MCI是指認知功能有輕度下降，但未引起日常生活能力下降，認知功能介于正常與癡呆之間，是老年癡呆的預警信號，對MCI進行深入研究，有希望篩選出癡呆的高危人群，為癡呆的治療提供最佳時間窗，預防或延緩癡呆的發(fā)生。影響認知功能障礙的因素很多如性別、年齡、文化因素、社會因素、生活方式、高血壓病、高脂血癥、糖尿病等。其中高血壓是認知功能障礙的獨立危險因素。2016年美國心臟協(xié)會(AHA)發(fā)表了高血壓對于認知功能影響的科學申明，認為大腦是高血壓損害的主要靶器官之一，排除年齡的影響因素，高血壓病是導致腦血管疾病從而引起腦卒中及癡呆發(fā)生的最重要獨立危險因素[1]。高血壓是可以干預的疾病，所以積極評估老年高血壓患者認知功能狀態(tài)，予以綜合干預是延緩癡呆發(fā)生、提高老年人生活質(zhì)量、減輕社會和家庭負擔的可行措施。

1 老年高血壓與認知障礙

1.1 基礎(chǔ)研究1960年始研究發(fā)現(xiàn)高血壓對認知功能有損害[2]。老年高血壓的特點包括血管僵硬度增加，多以收縮壓高為主，多伴脈壓差增大，血壓波動性增大等。動脈僵硬度增加是年齡相關(guān)的認知減退、出現(xiàn)阿爾茨海默癥(alzheimer’s disease，AD)的病理改變的危險因素[3]。收縮壓升高可能加重老年高血壓患者大腦退化的程度，顯著增加腦白質(zhì)高信號(WMH)。脈壓超過60 mmHg會增加腦血管事件(如卒中)的風險，與WMH的程度和進展相關(guān)。隨著年齡增長，血壓的波動性加大，與認知功能減退可能有關(guān)。高血壓是血管性癡呆(VD)和AD的共同危險因素，有尸檢結(jié)果顯示，16%的65～89歲的老年人存在血管性腦損傷與神經(jīng)性病理改變共存現(xiàn)象，90歲以上老年人群則高達28%。合并血管性腦損傷的AD患者疾病進展更快，癥狀更嚴重。高血壓可增加腦內(nèi)β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的沉積加重認知障礙[4]。

1.2 臨床研究目前有關(guān)老年高血壓與認知損傷關(guān)系的臨床研究，其結(jié)論還不一致，尚存在爭論。血壓升高與認知損傷有關(guān)、血壓與認知損傷呈“U”型曲線關(guān)系、血壓水平與認知無關(guān)均有報道[5]，可能與臨床研究中采用的認知功能評價指標尚不統(tǒng)一及入選研究對象的基礎(chǔ)衰弱狀態(tài)不一樣都有關(guān)。需要更多臨床醫(yī)師關(guān)注老年人的認知功能損傷及老年綜合評估，確定敏感、統(tǒng)一的早期認知損傷觀察終點，以指導臨床的干預。

2 降壓治療與認知障礙

目前尚不明確降壓治療能否改變認知障礙的發(fā)生或發(fā)展，不同降壓藥物的神經(jīng)保護作用亦存在爭議[6～8]。HYVET研究提示降壓治療并不能顯著降低老年人癡呆的發(fā)生，SPRINT-MIND研究卻表明強化降壓減少MCI及癡呆的發(fā)生，另有研究提示降壓可能對改善認知有益。有一項系統(tǒng)分析回顧7項隨機雙盲對照試驗后認為降壓治療可以改善認知功能，其中鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物與之更相關(guān)。而一項納入15項觀察性和隨機對照試驗的系統(tǒng)回顧分析顯示，不同種類的降壓藥均可減輕認知功能。大于80歲高齡老人入組臨床研究較少，有研究發(fā)現(xiàn)較高的血壓和認知功能減退呈負相關(guān)[9]。

迄今為止，關(guān)于降壓治療對老年高血壓患者認知功能的影響尚缺少高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，現(xiàn)有證據(jù)尚不足以根據(jù)認知功能狀態(tài)制定有針對性的血壓控制目標，積極適度的降壓治療可能有益，但過于激進的降壓治療是否會因腦組織血液灌注減少而加重認知障礙仍有待深入探討。老年高血壓尤其高齡老年患者，目前的研究提示，可適當降低老年高血壓患者的收縮壓，但過度降低舒張壓可能有害，建議制定個體化降壓策略和降壓目標值。《中國老年高血壓管理指南2019》推薦，當血壓≥160/90 mmHg，應(yīng)考慮啟動降壓藥物治療，收縮壓控制目標為<150 mmHg，若耐受性良好，可進一步降至<140/900 mmHg，但盡量>130 mmHg，如果患者對降壓治療耐受性良好，不應(yīng)停止降壓治療；脈壓增大(≥60 mmHg)，強調(diào)收縮壓達標；舒張壓<60 mmHg時，需在密切監(jiān)測下逐步達到收縮壓目標。

3 高血壓合并認知障礙的綜合管理

3.1 現(xiàn)狀與問題老年人認知障礙患者的病情具有隱匿性，目前我國針對老年人的醫(yī)療和教育相對滯后，對早期預防和治療老年認知障礙認識不足，被確認認知障礙的患者，病情往往已很嚴重，錯過了干預與治療的最佳時期。對認知障礙表現(xiàn)出五低：知曉率低、預防率低、就診率低、診斷率低、康復率低，需要政府、社區(qū)、家庭及醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的重視。

3.2 認知障礙的診斷認知障礙的診斷包括三個方面：有無認知障礙、認知障礙的程度和認知障礙的原因。目前尚無統(tǒng)一的認知障礙診斷標準，可以參照MCI及癡呆的診斷標準。通過病史詢問及神經(jīng)心理檢測確定患者認知功能較既往輕度下降，且未引起日常生活能力減退，并排除增齡性記憶減退、抑郁、譫妄等后，即可考慮MCI。可參考Peterson提出的遺忘型MCI診斷標準或NIA-AA提出的MCI診斷標準[10，11]。通過病史詢問及神經(jīng)心理檢測確定患者有兩個以上認知域較既往明顯下降，并引起日常生活能力減退，即可考慮癡呆?？蓞⒖糏CD-10或NIA-AA癡呆的診斷標準。對于癡呆的病因可結(jié)合病史、體格檢查、輔助檢查等綜合判斷，并參考國際AD診斷標準、VASCOG血管性認知障礙診斷標準[12，13]。

3.3 西醫(yī)治療迄今為止，對于認知障礙，已應(yīng)用于臨床的西醫(yī)藥物僅可能改善癥狀，對于改善病程進展尚無有效藥物。目前臨床常用的對癥改善認知功能的藥物有膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏，此類藥物可用于治療輕中度AD，有報道可能影響自主神經(jīng)功能，導致仰臥位舒張壓下降[14]。興奮性氨基酸受體拮抗劑如美金剛可用于治療中重度AD，有研究發(fā)現(xiàn)美金剛可能致血壓升高，增加心肌梗死的發(fā)生率[15]。腦代謝改善藥如尼麥角林、胞磷膽堿可用于卒中后認知功能障礙的治療[16]。腦細胞保護藥如奧拉西坦改善認知功能障礙的證據(jù)尚不充分。鈣通道拮抗劑如尼莫地平對血管性癡呆患者有一定改善認知功能的作用。有研究認為鈣通道拮抗劑還有助于減少老年高血壓患者癡呆的發(fā)生[17]。自由基清除劑如丁苯酞可改善非癡呆性血管性認知障礙患者的認知功能，對血壓無影響[18]?？寡趸瘎┤缇S生素E耐受性和安全性較好，但對癡呆的治療和預防作用尚缺少足夠的循證醫(yī)學依據(jù)。

認知功能障礙患者可伴隨精神行為癥狀，如抑郁、焦慮、妄想、幻覺、睡眠倒錯、激越、沖動攻擊行為等。5-羥色胺再攝取抑制劑如舍曲林除了用于情緒不穩(wěn)定的抑郁癥狀的治療，還可提高注意力、情景記憶和執(zhí)行功能測試的表現(xiàn)。非典型抗精神病藥物常用于妄想、幻覺、激越、沖動攻擊行為等癥狀的治療。

目前已有研究開始探討針對癡呆發(fā)病機制部分環(huán)節(jié)的病因治療，以改善疾病的進程。以Aβ淀粉樣蛋白為靶點治療AD已有在臨床實驗中使用的藥物，但尚未進入臨床應(yīng)用[19]。過度磷酸化tau蛋白抑制劑，成為潛在治療AD的新藥[20]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子因長期的神經(jīng)元營養(yǎng)作用可用于治療AD[21]。

RNA干擾(RNAi)技術(shù)可以通過阻斷突變基因或控制致病基因的蛋白質(zhì)表達，達到防治AD的目的，雖RNAi技術(shù)被認為是21世紀防治癡呆的一個具有前景的有效途徑，但RNAi方法的研究才剛剛起步，距離臨床應(yīng)用可能還需相當長的時間[22]。

3.4 中醫(yī)治療在中醫(yī)中癡呆歸屬為“呆病”、“愚癡”、“神呆”范疇，在長期的醫(yī)療實踐中也積累了很多治療方劑，但尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。針灸在老年癡呆的治療上有報道提示改善癥狀有效。一些植物提取物如銀杏葉制劑有報道用于癡呆患者以清除自由基、改善腦代謝。中成藥如養(yǎng)血清腦顆粒有報道治療血管性認知功能障礙有效[23]。

3.5 體育鍛煉規(guī)律體育鍛煉可減少癡呆風險，體育鍛煉的種類、頻率、持續(xù)時間可個體化制定，推薦每周3次至少40分鐘的有氧運動[24]。老年高血壓患者，持續(xù)鍛煉與更好的認知功能相關(guān)[25]。

3.6 康復治療主要包括康復訓練、康復護理及其他非藥物治療方法，如音樂療法、心理治療、磁刺激、高壓氧等?？祻陀柧氂种饕ㄕJ知訓練、言語治療、作業(yè)治療、運動功能訓練、日常生活能力訓練等。認知訓練是康復訓練中最重要的環(huán)節(jié)，涵蓋記憶力、定向力、注意力、思維、執(zhí)行功能、視空間等方面的訓練。最常見的是記憶訓練，可根據(jù)記憶損害的類型和程度，采用不同的訓練方式和內(nèi)容，每次30～60分鐘為宜，每天1次，每周至少5次，難易程度循序漸進，并要在訓練過程中經(jīng)常予以指導和鼓勵反饋。隨著計算機多媒體和三維技術(shù)的進步，可采用計算機輔助程序、電腦虛擬現(xiàn)實技術(shù)、生物反饋等方式進行認知功能訓練，每次訓練時間不短于30分鐘，每周3次以上訓練，可改善患者認知功能和社會心理狀態(tài)[26]。

3.7 營養(yǎng)不良與衰弱的干預衰弱的主要原因是營養(yǎng)不良(主要指營養(yǎng)素缺乏及熱量攝入不足)，營養(yǎng)不良及衰弱與認知能力下降有關(guān)[27]，建議對70歲以上人群進行營養(yǎng)不良與衰弱的評估及和干預[28]。

3.8 建立預防干預體系采用全社會、多學科的預防戰(zhàn)略：普及認知障礙病理知識；對不健康的生活習慣病進行預防和治療，控制高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖及吸煙；開展適合老年人的體育活動、建立各種醫(yī)療看護中心、開展各種健腦活動；宣傳保護牙齒健康、進行老年人飲食管理、防止營養(yǎng)不良；對抑郁障礙進行干預，消除老年人的孤獨感。讓老人盡量接觸社會，可組織“老人日托班”和“日間老人工療站”。

4 總結(jié)與展望

中國是世界上老齡人口最多的國家，也是老齡化發(fā)展速度最快的國家之一，老年認知障礙人群數(shù)量隨老齡化出現(xiàn)跨越式增長，中晚期認知障礙患者的醫(yī)療和護理將大大增加政府財政支出及社會管理成本、增加家庭負擔、降低老年人生活質(zhì)量，所以重視并早期篩查老年認知障礙有重要的社會意義，對于老年高血壓患者更應(yīng)盡早篩查有無認知障礙。蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)和簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)是臨床最常用的量表，前者范圍覆蓋更廣，彌補了后者在評價視空間、執(zhí)行功能和抽象推理方面的不足，加大了注意力和延遲記憶的難度，更利于早期發(fā)現(xiàn)輕度認知功能損害的患者。

對于伴認知功能障礙的老年高血壓患者，現(xiàn)有研究提示個體化規(guī)律的體育鍛煉既有助于血壓控制、減少認知障礙發(fā)生，也可改善認知功能；適度降壓不會對老年高血壓患者的認知功能產(chǎn)生不利影響；綜合干預方式即合理膳食、適當運動鍛煉、適量認知訓練、建立多樣化老年人活動中心、預防控制血管性危險因素、建立老年人健康檔案并動態(tài)追蹤老年人認知功能等身體狀況，及時予以個體化生活方式和/或藥物干預，呼吁政府、醫(yī)療衛(wèi)生部門、社會和家庭共同努力盡快建立健全多元化支持服務(wù)體系，才是較理想的綜合干預措施。

總之，健全保障及管理體系迫在眉睫，對現(xiàn)有研究提示有效或可能有效的非藥物和藥物防治措施需要開展高質(zhì)量臨床研究獲得更有力證據(jù)，繼續(xù)從預防發(fā)病和防止病情進展的角度研制新藥，以減輕越來越多的老年認知功能障礙伴或不伴高血壓患者群體對個人、家庭和社會的負擔。