□林麗 王雨萌 張翠翠 閻昭 陳鵬

關(guān)于PD-1以及PD-L1抗體，2017年9月至2018年9月期間又新開展748項臨床試驗，未來該類治療將成為多數(shù)患者可能收益的治療手段。

1.什么是免疫治療？

正常情況下，免疫系統(tǒng)可以發(fā)揮警察的作用，監(jiān)視、識別并清除機體內(nèi)的惡性腫瘤細胞，但腫瘤細胞也能夠采用不同策略偽裝自己，并抑制破壞人體的免疫系統(tǒng)，在體內(nèi)長期潛伏、存活、生長繁殖，腫瘤細胞的這種特征被稱為免疫逃逸。

腫瘤免疫治療就是組織訓(xùn)練一支警察部隊，啟動機體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，控制與清除腫瘤。警察有不同的警種分工，免疫治療也有不同的方法，包括單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細胞治療和小分子抑制劑等。

近幾年，腫瘤免疫治療的好消息不斷，目前已在多種腫瘤如黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、淋巴瘤、腎癌和前列腺癌等實體瘤的治療中顯示出了強大的抗腫瘤活性，多個腫瘤免疫治療藥物已經(jīng)獲得批準臨床應(yīng)用。腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創(chuàng)新性，在2013年被權(quán)威的《科學(xué)》雜志評為年度最重要的科學(xué)突破。從治療手段上來說，免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療之后的第4種抗腫瘤治療技術(shù)。傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療在腫瘤治療方面已經(jīng)接近治療效果的天花板。2018年，兩名免疫療法先驅(qū)James Allison教授和Tasuku Honjo教授獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，大大提高了免疫治療在抗腫瘤整體治療中的地位，使腫瘤內(nèi)科治療進入了“柳暗花明又一村”的佳境。

以肺癌為例，近年來NSCLC治療進展主要體現(xiàn)以下兩個方面：一是將有明確驅(qū)動基因患者帶入了個體化精準治療時代。EGFR、ALK、ROS?1、C?MET等驅(qū)動基因突變/融合相應(yīng)靶點的小分子抑制劑已成為這類患者的首選一線治療。二是對無明確驅(qū)動基因患者而言，免疫檢查點抑制劑的免疫治療以及化療與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療已成為標準一線治療方案。2018年，免疫治療已使某些類型的晚期NSCLC患者5年生存率提高到16%，使肺癌擺脫致“絕癥”的壞名聲，成為和高血壓、糖尿病類似的慢性病。應(yīng)該說，這是繼分子靶向治療后的又一革命性改變。

2.免疫治療的原理是什么？

我們的身體每時每刻都面臨著“內(nèi)憂外患”。在解決“內(nèi)憂”方面，尤其是清除癌細胞方面，免疫T細胞是主要“警力”，T細胞就像巡警，一旦發(fā)現(xiàn)異常，立即采取行動，將“隱患”消滅在萌芽狀態(tài)。這種功能是通過億萬年的進化而來，在細胞這個“社會”之間已經(jīng)形成一種默契，“變壞的細胞”總會難免露出馬腳，釋放出一些異常信號。訓(xùn)練有素的T細胞則能及時發(fā)現(xiàn)并閱讀這些信號，啟動清除異常細胞的程序，這種進化機制保證了機體的正常運行。

這些“訓(xùn)練有素”的T細胞，接受了很好的加速和剎車兩種“駕駛訓(xùn)練”。受到兩類信號調(diào)控時可以有張有弛向癌細胞發(fā)動攻擊：一類是正向調(diào)節(jié)的協(xié)同刺激信號，另一類是負向調(diào)節(jié)的協(xié)同抑制信號。協(xié)同刺激信號可以使T細胞活化，使其發(fā)揮正常的免疫功能。而負向調(diào)節(jié)的協(xié)同抑制信號，則可阻斷T細胞的活化，從而抑制T細胞的功能，這就是機體免疫調(diào)控的重要機制?，F(xiàn)已鑒定出的T細胞表面的協(xié)同刺激分子有CD27、OX40（又叫CD134）、CD28等，協(xié)同抑制分子有CTLA-4、PD-1、LAG-3、Tim-3等。當T細胞表面的這些蛋白分子與相應(yīng)的配體結(jié)合后，便會產(chǎn)生相應(yīng)刺激或抑制信號，從而調(diào)控T細胞的功能。這就好比汽車有油門和剎車一樣。要想讓免疫系統(tǒng)跑起來，不但要踩油門，還要松開剎車才行。癌細胞可以通過表達相應(yīng)的負向調(diào)節(jié)蛋白，如PD-L1/PD-L2，結(jié)合T細胞表面的協(xié)同抑制蛋白分子PD-1，使T細胞無法活化，從而產(chǎn)生“剎車”。如能有效阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點的抑制性免疫調(diào)節(jié)作用，相當于“松開剎車后汽車行進更快”，從而間接強化抗腫瘤免疫反應(yīng)、提高免疫治療效果，因此免疫檢查點抑制劑的免疫治療作用機制也被俗稱為“剎車理論”。第一個重要的剎車系統(tǒng)是CTLA-4蛋白質(zhì)。第二個重要的剎車系統(tǒng)是PD-1和PD-L1。隨著CTLA-4以及PD-1的功能被揭示，免疫治療的新思路就此打開，相應(yīng)的臨床實驗也逐步開展。抑制剎車機制以激活T細胞的免疫療法，展現(xiàn)了前所未有的治療潛力。

3.晚期肺癌的最新型主動性免疫治療——PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制劑是什么？

目前在臨床為大家所熟知的PD-1，即抗程序性死亡蛋白1抗體，是目前研究最多、發(fā)展最快的一種免疫療法。PD-1起作用在免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段，是表達于活化的T細胞、B細胞及髓系細胞表面的一種球蛋白。其有兩個配體：PD-L1和PD-L2。PD-L1在腫瘤組織高表達，PD-1與PD-L1的結(jié)合介導(dǎo)T細胞活化的共抑制信號，抑制T細胞的殺傷功能。PD-1/PD-L1抑制劑能夠使功能受抑制的T細胞恢復(fù)對腫瘤細胞的識別功能，從而實現(xiàn)通過自身免疫系統(tǒng)達到抗癌作用。

細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）起作用于免疫反應(yīng)的啟動階段，表達于活化的T細胞表面的一種跨膜蛋白。CTLA-4的激活能夠抑制T細胞免疫應(yīng)答的啟動，從而導(dǎo)致活化的T細胞減少并阻止記憶性T細胞的生成。抗CTLA-4的特異性單克隆抗體通過阻斷CTLA-4、恢復(fù)T細胞的活性并延長記憶性T細胞的存活時間，從而恢復(fù)身體對腫瘤細胞的免疫功能。

4.如何預(yù)測PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制劑的療效？

目前預(yù)測PD-1抑制劑療效的生物標志物并不像靶向治療的生物標志物那么明確，并且在不同瘤種中也略有不同，在臨床實踐當中顯示出一定作用，但也有缺陷。總的來說包括以下幾種：

①PD-L1表達

PD-L1是目前指南推薦的免疫治療相關(guān)腫瘤學(xué)標志物。研究結(jié)果表明，在PD-L1腫瘤分數(shù)（TPS）大于50%的患者中，免疫一線單藥對比化療可顯著改善患者生存期。

但是，值得注意的是，即使是PD-L1表達陰性的患者仍然對PD-1/PD-L1抑制劑有反應(yīng)，因此，PD-L1表達并不是最佳的療效預(yù)測標志物。PD-L1的表達具有瘤內(nèi)異質(zhì)性，在同一組織的切片中表達會不一致，而且PD-L1在相同組織的不同區(qū)域的表達變化多達4倍。PD-L1的表達還會隨著治療而發(fā)生動態(tài)變化。但是目前檢測抗體存在不同，亦無標準的免疫組織化學(xué)診斷結(jié)果的判讀標準及PD-L1報告規(guī)范，所以亟待建立一套更加合適的診斷與報告流程，用于更廣泛的PD-L1檢測。

②腫瘤突變負荷（TMB）和新抗原

腫瘤突變負荷（TMB）是腫瘤攜帶的突變量的量度，具有大量突變的腫瘤更可能產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)或新抗原，而新抗原與T細胞活化的增加有關(guān)。理論上，患者TMB越高，腫瘤免疫原性越強，從免疫治療中獲益可能越多。研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和胃腸道腫瘤TMB較高。

有關(guān)TMB的檢測方法、截取值等問題的答案尚待進一步探索。

③腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）

TIL是進入腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的免疫細胞，如細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞。根據(jù)免疫細胞浸潤情況，腫瘤可被分為不同的類型，TIL的水平與免疫微環(huán)境的炎癥程度密切相關(guān)。TIL可通過免疫組織化學(xué)、流式細胞術(shù)、微滴式數(shù)字PCR等手段進行檢測。目前，關(guān)于TIL作為免疫治療預(yù)測性生物標志物的研究正在開展中。

5.目前國內(nèi)批準的肺癌PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制劑的適應(yīng)癥是什么？

在我國批準的適應(yīng)癥目前有NSCLC的一、二線治療，黑色素瘤的二線治療，霍奇金淋巴瘤的三線治療。

6.什么樣的NSCLC患者不推薦或者不適合PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制劑免疫治療？

容易出現(xiàn)免疫檢查點抑制劑（ICIs）相關(guān)的毒性或其他非預(yù)期的毒性風(fēng)險的患者不推薦或者不適合PD-1和PD-L1抑制劑免疫治療。ICIs相關(guān)的毒性包括免疫相關(guān)的不良事件（irAEs）和輸注反應(yīng)，也包括可能發(fā)生的脫靶反應(yīng)。由于某些特殊人群存在潛在的ICIs相關(guān)的毒性或其他非預(yù)期的毒性風(fēng)險，所以針對這部分人群，臨床醫(yī)師必須在治療前與患者及其家屬充分溝通，權(quán)衡利弊，告知潛在的毒性風(fēng)險，謹慎選擇免疫治療，具體如下：

①如果有EGFR、ALK、ROS1等基因突變的患者，是不適合使用PD-1和PD-L1抑制劑的。

②自身免疫性疾病患者接受ICIs免疫時需要密切監(jiān)測。此外，自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者或危及生命的自身免疫性疾病的患者，不適合ICIs治療。

③有病毒性肝炎病史的患者。但是應(yīng)該密切注意患者病毒復(fù)制情況以及肝功能。

④接受造血干細胞或器官移植的患者。

⑤妊娠期女性患者如果接受ICIs治療，有可能會打破免疫耐受，導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎和新生兒死亡的風(fēng)險增加。

⑥先接受PD-1抑制劑治療后接受CTLA-4抑制劑治療，或先接受CTLA-4抑制劑治療再接受PD-1抑制劑治療，可能都會增加3-4級irAEs的發(fā)生率，最高可達35%。

⑦驅(qū)動基因突變陽性的NSCLC患者接收ICIs聯(lián)合分子靶向治療會產(chǎn)生較高的3-4級irAEs，最常見和嚴重的是肺毒性和肝臟毒性。

⑧考慮到一般狀況較差（ECOG體力狀況評分≥2） 的患者使用ICIs治療的獲益程度有限，因此建議謹慎使用ICIs。

⑨有HIV感染病史的患者。

⑩合并間質(zhì)性肺病、肺功能欠佳、本身心臟功能或者肝功能比較差的患者也不推薦使用。

當然每個患者的情況都不相同，還要具體問題具體分析。

7.初治和復(fù)發(fā)的NSCLC患者如何使用PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制劑？

剛確診的NSCLC患者一線治療使用PD-1和PD-L1抑制劑藥物，首先要做一個基因檢測，如果沒有EGFR、ALK、ROS1等基因突變，根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，PD-L1 TPS表達≥50%的患者是可以單獨使用PD-1抑制劑藥物的，療效顯著優(yōu)于化療。當然這部分患者如果加上化療，效果更優(yōu)于單獨使用PD-1抑制劑，能否聯(lián)合治療也要看患者的身體情況和治療的意愿等。如果PD-L1表達∨50%的患者是需要化療聯(lián)合PD-1抑制劑藥物的，療效顯著優(yōu)于單純化療。對于復(fù)發(fā)的NSCLC患者，免疫檢查點抑制劑已取得突破性進展，多項國際大型臨床試驗結(jié)果顯示PD1/PD-L1抑制劑單藥治療，且無論TPS表達如何，均可作為晚期NSCLC患者標準二線治療，優(yōu)于傳統(tǒng)的單藥化療。同時對于非鱗狀NSCLC患者，根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有EGFR突變或者ALK重排的非鱗狀NSCLC患者，在一線使用適合的靶向藥物治療進展后，二線單獨使用PD-1抑制劑藥物療效不好，還需要探索更好的聯(lián)合治療方案。

8.NSCLC患者PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制劑療效如何判定？效果好的話可以使用多長時間？

免疫治療相關(guān)的療效評價標準目前最常用的實體腫瘤評價標準（Recist標準）。簡單來說就是治療前做CT測量腫瘤大小作為基線值和以后對照，每治療2～3個周期后再次復(fù)查CT和基線對比。

什么情況叫治療有效呢？首先是不能出現(xiàn)新的病灶；另外就是腫瘤縮小、沒有變化或者是稍有增大但是增大程度沒有超過20%。

效果好時免疫治療能用多長時間呢？是無休止地使用下去嗎？目前并沒有統(tǒng)一的時間限制，在多項臨床試驗中使用PD-1等抑制劑的患者最長使用時間在2年左右。而且免疫治療藥物的原理是調(diào)動自身免疫，即使停藥了抗腫瘤作用在體內(nèi)還會存在很長時間。所以免疫治療能使用多長時間還是要因人而異，要根據(jù)患者病情的變化、身體的情況、經(jīng)濟情況等方面綜合考慮。畢竟目前免疫藥物都是自費，不在醫(yī)保范圍，每年費用在10余萬至20余萬之間。對于普通老百姓家庭來說還是一筆不小的開支。

9.PD-1、PD-L1和CTLA-4等藥物免疫治療會耐藥嗎？療效判定什么叫假進展？什么叫超進展？

出現(xiàn)新的病灶或者是腫瘤增大超過了20%，這兩種情況都認為是治療無效，需要更換其他治療。但是免疫治療還有兩個特殊的概念，也就是假進展和超進展。假進展從字面上的意思理解就是假的進展，就是根據(jù)傳統(tǒng)標準評為病情進展的患者并沒有停止免疫治療，沒有更換治療，繼續(xù)免疫治療，而且在后續(xù)治療后出現(xiàn)疾病緩解或者穩(wěn)定，這種情況就叫假進展。出現(xiàn)的原因可能是因為患者使用免疫抑制劑后恢復(fù)了免疫功能，短時間內(nèi)生成大量免疫細胞聚集在腫瘤病灶附近，造成局部的浸潤，CT顯示病灶增大了，造成了進展的假象。

超進展根據(jù)字面意思就是超級進展，就是說使用免疫治療后不僅是無效，而且進展的速度非常迅速。具有以下特征就考慮是超進展：疾病穩(wěn)定時間少于2個月，與免疫治療前成像相比腫瘤負荷增加超過50%，進展速率呈2倍或更高，都考慮是超進展。免疫治療不是萬能的，當然也會耐藥，但是免疫治療剛剛興起，相關(guān)的耐藥研究比較少，也發(fā)現(xiàn)了一些耐藥突變，比如B2M、JAK2等，但這些耐藥突變發(fā)生的原因以及出現(xiàn)耐藥突變后采用什么方法克服耐藥都不太清楚。相信隨著免疫治療用藥時間的延長，積累的經(jīng)驗越來越多，肯定會有更多的免疫耐藥的研究結(jié)果，從而幫助我們克服耐藥。

10.PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制劑的副作用的原理是什么？比化療大嗎？與化療的副作用相比有什么區(qū)別？

化療是直接殺傷腫瘤細胞同時也損傷正常細胞，化療的不良反應(yīng)都是由于藥物對機體不同器官的正常組織的損傷而表現(xiàn)為各種各樣的臨床癥狀。比如損傷消化道正常細胞就表現(xiàn)為消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、厭食等；損傷正常的造血細胞就會骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞、血小板低下、貧血等，會導(dǎo)致感染和出血。另外常見的還有脫發(fā)、疲乏等。免疫治療的不良反應(yīng)是由于免疫系統(tǒng)功能的恢復(fù)，也就是激活的免疫細胞損害正常的組織器官從而導(dǎo)致的不良反應(yīng)，說通俗一些就是免疫過度導(dǎo)致各種各樣的自身免疫性的炎癥反應(yīng)?？傮w來說，與化療相比免疫相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率低且多數(shù)較輕，但是要特別警惕那些特殊的或嚴重的不良反應(yīng)，比如免疫相關(guān)性肺炎、心肌炎等，致死率還是很高的。

11.使用PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制劑常見的副作用是什么？有什么臨床表現(xiàn)？

在肺癌免疫相關(guān)不良反應(yīng)中發(fā)生率較高的是：①皮疹：表現(xiàn)為皮膚斑疹或者丘疹，伴瘙癢，還有水皰。②腹瀉：主要表現(xiàn)為水樣便，腹痛、惡心、血便。③甲狀腺疾?。憾啾憩F(xiàn)為甲亢或者甲減的癥狀。甲亢主要是代謝增高的表現(xiàn)，比如心悸、出汗、進食增多、便次增多、體重減輕、突眼等癥狀。甲亢后期多數(shù)過渡為甲減，主要為代謝減低的表現(xiàn)，比如心動過緩、皮膚干燥、厭食、便秘、虛腫等癥狀。④高血糖癥：空腹血糖高于正常。⑤肝炎：主要表現(xiàn)為肝轉(zhuǎn)氨酶和（或）膽紅素升高。⑥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、紅斑、晨僵。⑦肺炎：咳嗽、發(fā)熱、胸痛、呼吸困難，約1/3的患者無任何癥狀，僅為影像學(xué)異常。

免疫相關(guān)不良反應(yīng)一般發(fā)生在用藥1～6個月內(nèi)，具有可逆性。在患者使用免疫抑制劑治療后，還需要嚴密監(jiān)測，定期做血樣檢測，及早發(fā)現(xiàn)問題，及早診斷和治療，避免嚴重免疫不良反應(yīng)的發(fā)生。

12.使用PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制劑出現(xiàn)副作用后什么情況可以繼續(xù)使用？常見副作用的處理方法是什么？什么情況需要停藥？

使用PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制劑出現(xiàn)副作用后，要按照irAEs的處理原則處理。一般免疫相關(guān)性不良反應(yīng)分為4級，級別越高表示不良反應(yīng)越重。不同的不良反應(yīng)都有自己相應(yīng)的分級標準，總的原則是：一級不良反應(yīng)可在嚴密監(jiān)測下繼續(xù)用藥；二級不良反應(yīng)就要暫停用藥，從起始劑量開始局部外用或者口服使用糖皮質(zhì)激素治療，待不良反應(yīng)消失或者恢復(fù)到一級并評估后繼續(xù)使用；三級不良反應(yīng)也要停藥，需要加大激素治療劑量口服或者靜脈輸注，待不良反應(yīng)消失后基于患者的風(fēng)險/獲益比討論是否恢復(fù)免疫治療；四級不良反應(yīng)就需要永久停藥，大劑量激素靜脈輸注治療?？偟膩碚f，大部分irAEs可以通過暫停給藥±使用糖皮質(zhì)激素治療得以控制，且是可以逆轉(zhuǎn)的。

二級及以上免疫相關(guān)不良反應(yīng)主要治療藥物就是使用糖皮質(zhì)激素來治療，比較常見的藥物是潑尼松和甲強龍，口服或者靜脈輸注，從低劑量開始使用，根據(jù)不良反應(yīng)的嚴重程度逐漸加大劑量。需要特別說明的是免疫治療不良反應(yīng)導(dǎo)致的炎癥和我們平時說的細菌和病毒感染了導(dǎo)致的炎癥是不一樣的，一般都是無菌性炎癥，大多數(shù)是不需要抗感染治療的，也就是不需要輸注抗生素的，但是如果合并感染也是需要加用抗感染治療的。臨床醫(yī)師會根據(jù)患者不良反應(yīng)嚴重程度自行分級并采取不同措施治療。

13.PD-1、PD-L1抑制劑都有哪些藥物？價格多少？醫(yī)保報銷嗎？如何買到？

目前我國上市可以購買的都是PD-1抑制劑藥物，PD-L1和CTLA-4等藥物目前國內(nèi)還不能購買到，預(yù)計很快即可解決。進口PD-1藥物有兩種：①歐迪沃（納武利尤單抗），簡稱O藥。國內(nèi)肺癌里獲批適應(yīng)癥是EGFR和ALK陰性，既往接受過含鉑化療失敗或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，也就是二線治療NSCLC，年治療費用25萬左右。②可瑞達（帕博麗珠單抗），簡稱K藥，國內(nèi)肺癌里獲批的適應(yīng)癥是聯(lián)合培美曲塞和鉑類一線治療EGFR和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC，以后鱗癌的適應(yīng)癥可能也會逐漸拿到，年治療費用25～30萬。國產(chǎn)的有3種藥物，目前還都沒有拿到治療肺癌的適應(yīng)癥：①特瑞普利單抗：獲批適應(yīng)癥是既往全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，就是二線治療黑色素瘤，年治療費用10萬左右。②信迪利單抗：獲批適應(yīng)癥是至少經(jīng)過二線治療的復(fù)發(fā)或難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，也就是三線治療HD，年治療費用13萬左右。③卡瑞麗珠單抗：獲批適應(yīng)癥也是至少經(jīng)過二線治療的復(fù)發(fā)或難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，也就是三線治療霍奇金淋巴瘤，費用尚未確定。這些所有進口和國產(chǎn)的PD-1抑制劑藥物都是從2018年8月以后陸續(xù)上市的，目前都沒有進入醫(yī)保，但在適應(yīng)癥內(nèi)都有慈善政策，上面說的價格都是慈善贈藥后的價格。未來隨著更多的PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制劑陸續(xù)上市以及國藥醫(yī)保談判的深入，肯定會有很多藥進入醫(yī)保并降價，更多的惠及患者。

目前買藥的方式是在各個城市的各大醫(yī)院或DTP藥店，其中DTP英文全稱為Direct to Patient，中文譯為“直接面向病人”。DTP藥房也被稱為高值新特藥直送平臺，是直接面向患者提供更有價值的專業(yè)服務(wù)的藥房?；颊咴卺t(yī)院開取處方后，藥房根據(jù)處方按患者或家屬指定時間和地點送藥上門并且關(guān)心和追蹤患者的用藥進展，提供用藥咨詢等專業(yè)服務(wù)。