張文俊，羅洪亮，樓茜潔

(南昌大學a.第二附屬醫(yī)院胃腸外科； b.研究生院醫(yī)學部2019級,南昌 330006)

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率明顯增加，腫瘤細胞在發(fā)展過程中需經(jīng)歷復雜的生理及病理過程，如細胞分化、細胞周期調控、凋亡及基因表達等[1]。腫瘤細胞在其生長增殖、侵蝕、轉移及預后生物學行為中涉及眾多細胞因子。目前研究較多的是趨化因子在各種疾病(如心血管疾病、腫瘤、炎癥等)發(fā)生發(fā)展中的作用。趨化因子主要由白細胞分泌，對淋巴細胞、中性粒細胞及巨噬細胞等有明顯的趨化作用，在人體炎癥中發(fā)揮著不可替代的作用[2]。目前，趨化因子在消化系統(tǒng)腫瘤(如肝癌、腸癌、胃癌、食管癌等)發(fā)生發(fā)展中的作用報道不多。而ELR+CXC是含有特殊基因序列類趨化因子，與消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關聯(lián)，ELR+CXC能與多種細胞及因子(包括腫瘤細胞本身)相互作用、或者通過不同類型的信號傳導通路間接調節(jié)和控制腫瘤細胞的生命活動，刺激腫瘤細胞的增殖分化，改變腫瘤細胞周邊的局部微環(huán)境，調控腫瘤細胞生長及遷移[3]。CABRERO DE LAS HERAS等[4]報道了CXC類趨化因子亞型(CXCL1-17)在結直腸癌中的作用，認為CXCL1-17能吸引淋巴和中性粒細胞，通過細胞表面的相應受體抑制和刺激免疫系統(tǒng)，從而促進和抑制結直腸癌的發(fā)展，將來可能作為結直腸癌的生物學檢測標記。目前，ELR+CXC在消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展及病理機制研究不多，本文就ELR+CXC在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)展及轉移中的作用作一綜述，以期在消化系統(tǒng)腫瘤的靶向治療中提供相應的思路及線索。

1 趨化因子及ELR+CXC概述

趨化因子是一種低分子量蛋白分子，大小在8～14 kDa，由70～100個氨基酸組成，與細胞膜上同源性G蛋白偶聯(lián)受體結合后可引發(fā)一系列生物學反應，從而引發(fā)細胞生命活動的改變，定向趨化運動和遷移相關聯(lián)的細胞因子，參與人體多種生理過程。至今，發(fā)現(xiàn)人有50多種趨化因子，主要表達于免疫細胞、淋巴細胞、白細胞及內皮細胞等，在人體免疫防御和免疫反應中起著關鍵性的作用[5]。根據(jù)趨化因子兩個保守絲氨酸的殘基位置以及之間的氨基酸不同，可將其分為4種亞型，CXC類亦稱為α類趨化因子，如IL-8(interleukin-8)、CXCL1等；CC類又稱為β類趨化因子，如MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1)；CX3C類，如Fractalkine；C類，如Lymphotactin。目前所發(fā)現(xiàn)的趨化因子主要屬于α類和β類。在分子結構上，皆通過二硫鍵折疊成以自由的N-端、3個反向折疊的β-片層和α螺旋的羧基端(C-端)為特征的二級結構[6]。CXC是趨化因子超家族中的重要成員，定位于人第4號染色體q12—13區(qū)帶，在淋巴細胞、上皮細胞、內皮細胞等上有相應的受體，當其與相應受體結合后，能定向驅動細胞移動，尤其在炎性反應中，能定向將白細胞移向炎癥反應部位，在血管的生成、細胞免疫、胚胎發(fā)育及分化、血管生長、淋巴器官的發(fā)育和功能、創(chuàng)傷愈合、腫瘤生成分化與增殖以及抗腫瘤治療等中起著關鍵性的作用。又根據(jù)第一個半胱氨酸(Cys)前是否有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸(Glu-Leu-Arg)序列(ELR)，分為ELR+CXC和ELR-CXC兩類趨化因子，屬于G蛋白偶聯(lián)跨膜受體。目前，ELR+CXC類趨化因子具有CXCL1-17種亞型，不僅表達于正常組織器官中，如肺、肝、胃、腸、骨髓等，而且在多數(shù)腫瘤組織和轉移組織器官中亦有表達；ELR+CXC類趨化因子具有免疫調節(jié)作用，能定向趨化中性粒細胞、淋巴細胞及嗜酸性粒細胞[7-8]。有研究[9]表明，ELR+CXC類趨化因子具有直接的抑制細菌生長繁殖的能力，同時還具有調節(jié)血細胞的發(fā)生、促進血管內皮細胞生長以及創(chuàng)傷愈合等作用。ELR+CXC類趨化因子在腫瘤發(fā)展中具有重要的意義，能改變腫瘤侵蝕的微環(huán)境，有利于腫瘤血管的生成，為腫瘤細胞的生長分化提供良好的營養(yǎng)環(huán)境；還能與腫瘤細胞表面的相應受體相結合，誘導腫瘤細胞骨架重建，加固腫瘤細胞與細胞外基質的黏附能力，增強腫瘤細胞的穩(wěn)定性，激活腫瘤組織中淋巴細胞的活化、浸潤和破壞正常組織結構，幫助腫瘤細胞侵蝕和轉移[10]。

2 ELR+CXC類趨化因子與結直腸癌

結直腸癌是一種常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈上升的趨勢，其發(fā)病及病死率居我國腫瘤的第3位，在腫瘤演變過程中涉及異常分子事件的發(fā)生，其發(fā)病機制復雜，如能了解特異性分子在結直腸癌發(fā)生中的分子機制，對防治結直腸癌有重要的臨床意義[11]。ELR+CXC類趨化因子參與了結直腸癌的發(fā)生發(fā)展。有研究[12]表明，CXCL12及其相應受體CXCR2在結直腸癌中表達水平較高，CXCL12能有效加速結直腸癌的轉移，減低患者術后總生存率，主要是通過Gαi-2和Gαq/11信號傳導，促進腫瘤生長及轉移。ELR-CXC類趨化因子亞型中CXCL1、CXCL3、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13及CXCL14等在結直腸癌中高表達，且其表達水平與性別、年齡、腫瘤部位、大小及組織類型無關，與腫瘤分化程度、轉移有關，能促進結直腸癌細胞增殖，與患者預后有一定的關聯(lián)[13]。ELR-CXC與相應的配體相結合，通過信號傳導通路作用于淋巴細胞、巨噬細胞、內皮細胞及腫瘤細胞等，通過自分泌及旁分泌方式進一步分泌多種因子，從而進一步促進腫瘤細胞的生長，加快癌細胞轉移[14]。

3 ELR+CXC類趨化因子與肝細胞癌

肝細胞癌主要是肝細胞以及膽管細胞發(fā)生的癌癥，在我國甚至在全球具有較高發(fā)病率及病死率，其發(fā)病機制復雜，涉及多種病理因素[15]。ELR+CXC在肝癌發(fā)病中扮演著重要的角色，它能趨化腫瘤細胞遷移活動并浸潤周邊正常組織發(fā)生轉移，對肝癌細胞具有調節(jié)、促進腫瘤細胞生長等作用[16]。有研究[17]表明，將肝癌細胞進行培養(yǎng)擴增，檢測肝癌細胞及其培養(yǎng)液中CXC亞型中CXCL5表達情況，發(fā)現(xiàn)CXCL5在肝癌細胞中高表達，并發(fā)現(xiàn)在肝癌細胞浸潤的組織中表達水平增加，表明CXCL5與肝癌細胞及其轉移密切相關。HAN等[18]從大鼠肝癌組織中檢測CXCL1、CXCL2及CXCL3表達水平情況，發(fā)現(xiàn)肝癌組織中CXCL1、CXCL2及CXCL3水平增高，運用RNA干擾方法敲除癌細胞中高表達CXCL1，發(fā)現(xiàn)肝癌組織中CXCL1表達水平明顯減低，能延緩腫瘤增長及癌細胞轉移。張婧等[19]通過癌基因圖譜中肝癌數(shù)據(jù)庫和國際肝癌研究所中乙肝相關肝癌數(shù)據(jù)庫，檢測CXCL10基因在癌組織及癌旁組織中表達水平，并評價與患者術后總生存率的關系，結果發(fā)現(xiàn)，在癌組織和癌旁組織中發(fā)現(xiàn)CXCL10高表達，與患者術后低生存率有密切的關聯(lián)。WANG等[20]對肝癌患者進行CXCL17檢測，并分析其與肝癌之間的機制，發(fā)現(xiàn)CXCL17在肝癌組織中高表達，尤其在高分化階段較高表達，認為CXCL17主要通過LKB1-AMPK信號通路促進肝癌細胞的增殖及轉移。還有研究[21]認為，ELR+CXC亞型中CXCL12、CXCL6、CXCL2在肝癌的增殖、生長、浸潤、轉移及血管生長，改善肝癌周邊微環(huán)境，促進腫瘤細胞的活動具有重要的作用。

4 ELR+CXC類趨化因子與胃癌

胃癌是消化系統(tǒng)較常見的惡性腫瘤，一旦發(fā)生轉移，其病死率極高，如能了解胃癌的發(fā)生機制和胃癌轉移的相關因素，對于胃癌的治療、減輕患者痛苦、延長生存率具有較大的臨床價值。趨化因子在胃癌發(fā)病機制中的研究得到廣泛關注[22]。近年來，ELR+CXC類趨化因子與胃癌方面的研究得到了深化，為胃癌的防治提供了新的線索和思路。有研究[23]表明，CXCL12及其受體亞型CXCR4在胃癌細胞中高表達，且與胃癌的轉移程度及浸潤組織程度密切相關，在腫瘤血管的生成中起著重要作用。夏光概等[24]收集了104例胃癌患者組織標本及臨床資料，分析胃癌組織中CXCL5表達與臨床病理及患者術后預后的關系，結果顯示，43.3%的患者胃癌中CXCL5高表達，并與患者TNM分期密切相關，胃癌組織中CXCL5高水平表達的患者其術后恢復較差，生存率下降。WEI等[25]檢測227例胃癌根治術患者胃癌組織、癌旁組織及淋巴結轉移灶中CXCL13及其受體CXCR5表達水平，發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中CXCL13表達水平明顯增加，且在淋巴結轉移灶中CXCL13高表達，在T2—4癌癥階段，低表達的CXCL13與長生存率有一定的關系，說明CXCL13表達水平與胃癌轉移及術后密切相關。有研究表明ELR+CXC類亞型趨化因子CXCL16在胃癌腺體及癌旁組織中具有高表達，尤其在高分化的腫瘤中表達水平更高[26]。綜上，ELR+CXC類趨化因子在胃癌發(fā)展中起著重要作用，并且與腫瘤轉移有緊密的聯(lián)系。

5 ELR+CXC類趨化因子與食管癌

食管癌是常見消化道腫瘤之一，發(fā)病機制尚不清楚，與諸多因素如化學、生物、缺乏微量元素及維生素、遺傳因素及飲食習慣等有關[27]。有研究[28]表明，CXCL12在食管鱗狀細胞癌組織中具有較高水平表達，在淋巴結轉移組織中也見高表達，并且與食管癌患者術后治療有一定的聯(lián)系。SATO等[29]收集177例食管癌組織，檢測CXCL10在組織中的表達情況，并對其臨床病理進行評估，結果發(fā)現(xiàn)，癌組織中CXCL10具有高水平表達，且對患者癌癥術后治療有一定的聯(lián)系。有研究[30]報道，CXCL10和CXCL11在食管癌和胃癌發(fā)展機制中起著重要的作用，CXCL10和CXCL11表達水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉移呈負相關性。以上研究說明，ELR+CXC類趨化因子與食管癌的發(fā)生發(fā)展、轉移及術后治療有關，臨床上對食管癌患者的預防、治療及術后治療具有一定的意義。

6 ELR+CXC類趨化因子與胰腺癌

胰腺癌是一種惡性程度很高且診斷和治療較為困難的消化系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病及病死率逐漸上升，5年生存率小于1%，是預后較差的惡性腫瘤之一[31]。近年來，腫瘤組織周邊的微環(huán)境對腫瘤自身及轉移具有關鍵性的作用，在胰腺癌微環(huán)境中涉及眾多因子，而ELR+CXC類趨化因子在胰腺癌的微環(huán)境改變中起著核心作用。ELR+CXC能通過旁分泌的形式作用腫瘤細胞，腫瘤細胞也能以自分泌和旁分泌的方式產生諸多趨化因子，當ELR+CXC與相應受體結合，能進一步激活腫瘤細胞的各種下游信號通路，從而誘導腫瘤細胞生長、侵蝕、轉移及血管生成等[32]。有研究[33]表明，ELR+CXC亞型中CXCL16在胰腺癌組織中具有高表達，通過激活腫瘤相關巨噬細胞活動，影響巨噬細胞相關因子的表達，對腫瘤的繁殖及轉移具有促進作用。ELR+CXC亞型中CXCL15在胰腺癌的發(fā)生、進展、轉移及腫瘤血管的形成中亦起到關鍵性的作用[34]。有報道[32,35]認為ELR+CXC家族成員在胰腺癌發(fā)展中起到關鍵性的作用，通過ELR+CXC類趨化因子與胰腺癌的相互作用，來靶向治療胰腺癌將成為潛在可能。

7 小結與展望

消化系統(tǒng)腫瘤是現(xiàn)在常見的惡性疾病，其發(fā)病機制由多種因素參與發(fā)展，因此，腫瘤的靶向治療成為當今臨床上最困難的問題，也是研究者最關切的熱點話題，了解和掌握腫瘤的發(fā)生機制，對腫瘤的預防和治療起到關鍵性的作用。ELR+CXC類趨化因子在消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，不僅能改變腫瘤的局部微環(huán)境，腫瘤細胞也能分泌多種趨化因子，促進自身的發(fā)展，還能促進腫瘤血管形成，改善腫瘤生長的微環(huán)境，對腫瘤的轉移起到一定的促進作用。如果能更好更深入地了解和掌握ELR+CXC類趨化因子是如何影響腫瘤發(fā)展的過程，又是如何促進腫瘤的浸潤轉移等生物學行為，這將對消化系統(tǒng)腫瘤的治療提供新的治療策略，能更好地靶向治療和改善術后情況，提高患者總生存率，減少放化療帶來的毒副作用，提高患者生活質量。