王曉曉，趙 娜，董香麗，孫偉銘，袁也豐

(1.南昌大學a.第一附屬醫(yī)院康復醫(yī)學科； b.第一臨床醫(yī)學院； c.第二附屬醫(yī)院心身醫(yī)學科；d.第一附屬醫(yī)院心身醫(yī)學科； 2.江西省人民醫(yī)院康復醫(yī)學科，南昌 330006)

物質(zhì)依賴患者常常表現(xiàn)出一種周期性或慢性中毒的狀態(tài)，這種由于長期濫用某種物質(zhì)而導致的狀態(tài)危害極大，盡管患者個體知道其危害之大，但他們的軀體及心理對物質(zhì)的強烈渴望難以克制，并且物質(zhì)作用機制十分復雜，涉及不同的神經(jīng)環(huán)路的損傷或失調(diào)[1]。最終，物質(zhì)依賴的人群往往會不擇手段去獲取依賴物質(zhì)，產(chǎn)生精神和軀體上的依賴，對個人、家庭、社會都產(chǎn)生惡劣影響。目前對物質(zhì)依賴患者采用的各種治療手段[2]，如美沙酮等藥物治療、外科手術治療、大腦認知療法、心理與行為治療等療效并不樂觀，存在復發(fā)率高、戒斷率低等諸多問題。

近年來，非侵入式神經(jīng)調(diào)控技術，如經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)、經(jīng)顱電刺激等，被廣泛應用于各種神經(jīng)精神疾病的臨床康復和治療研究當中，逐漸成為治療成癮行為的潛在方法和手段。TMS技術是于1985年首次創(chuàng)立的一種皮質(zhì)刺激方法，能對皮質(zhì)代謝及腦血流有不同的影響，還影響腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)和氨基酸的代謝，具有無創(chuàng)、無痛、操作簡便、安全可靠等優(yōu)點，在成癮行為障礙的治療干預上具有較好療效。本文綜述TMS在物質(zhì)依賴治療干預中的研究進展，為其臨床應用提供參考。

1 物質(zhì)依賴

1.1 物質(zhì)依賴的形成與機制

物質(zhì)依賴包括心理與軀體依賴，患者由于經(jīng)常使用某種物質(zhì)帶來滿足感從而形成依賴，為了那種體驗感而持續(xù)不斷的使用藥物來滿足自己的需求。由于長期重復性的暴露于成癮藥物，不同性質(zhì)和功能的神經(jīng)元互相連接形成的傳導通路和由經(jīng)驗原因引起的大腦結(jié)構發(fā)生改變，進而出現(xiàn)的異常結(jié)構導致異常的功能[1]。有研究[3]顯示，物質(zhì)依賴還與大腦內(nèi)的獎賞通路有關，伏隔核(nucleusaccumbens，NAc)就是該通路的最重要的核團之一。物質(zhì)依賴不是道德問題，也不是習慣問題，而是一種疾病[4]，但是是可干預及治療的。手術毀損NAc等結(jié)構對物質(zhì)依賴有較好地緩解。有研究者[5]應用各種方法毀損動物腦內(nèi)的特定區(qū)域，通過觀察發(fā)現(xiàn)中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)，也與物質(zhì)依賴有關。近年非侵入性腦刺激方法也被用于物質(zhì)依賴的干預與治療中。

1.2 物質(zhì)依賴人群的現(xiàn)狀及特點

由于社會壓力、家庭矛盾等各種因素導致藥物在全球都有泛濫使用的不良現(xiàn)象。20世紀70年代起，聯(lián)合國和各國家管理部門也都針對世界各地面臨的藥物使用泛濫成災的問題采取了制止措施，雖取得一些成績，但藥物濫用發(fā)展的勢頭過猛，難以按期望制止。近幾年來藥物濫用局勢持續(xù)惡化，情況并不理想。據(jù)《2019年世界毒品問題報告》[6]顯示，全球約3500萬患有藥物濫用障礙的人群中僅1/7的人獲得治療。截至2016年底，我國共有吸毒人員250多萬名，其中，58.4%的人群集中在18～35歲的青年與中青年，吸毒給他們的身體帶來嚴重危害，他們的壽命也會由于吸毒而大大縮短。

1.3 物質(zhì)依賴的影響

強烈的物質(zhì)依賴對個體而言會引發(fā)一系列精神及軀體損害,比如大腦皮層脫抑制、行為紊亂、意識障礙及各種戒斷綜合征(焦慮、震顫、睡眠障礙等)。此外，對依賴物質(zhì)強烈的渴望讓成癮者情緒不穩(wěn)，認知功能損害，道德倫理觀念也隨之削弱，他們有的可能出現(xiàn)毆打傷害他人甚至自己以及違法犯罪的行為，會對家庭及社會造成嚴重不良影響。徐彩娟等[7]對65例物質(zhì)依賴患者主要看護照顧者疾病負擔對家庭影響進行了解分析，發(fā)現(xiàn)物質(zhì)依賴患者家庭負擔均較重，需要給予多方面的幫助，幫助患者家庭減輕負擔,有效幫助患者康復，盡可能擺脫復發(fā)/復吸的風險。

2 TMS研究概況

2.1 TMS的發(fā)展與研究應用

TMS技術采用電磁感應原理，磁場產(chǎn)生的能量穿透皮膚、皮下組織、顱骨作用于腦皮質(zhì)，大腦皮層受到刺激產(chǎn)生電流，神經(jīng)元膜電位改變引起去極化，神經(jīng)元活性改變，突觸間建立各種聯(lián)系構建更高效的神經(jīng)結(jié)構，影響大腦皮層神經(jīng)元的動作電位、血流量及新陳代謝，進而產(chǎn)生療效[8]。TMS也能調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性和多巴胺系統(tǒng)。重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS))是以TMS為基礎，逐漸發(fā)展形成的治療技術，由于長期重復刺激，皮質(zhì)的興奮性變化更持續(xù)有效，從而達到治療目的[9]。盡管rTMS治療物質(zhì)依賴的具體機制尚不明確，但有研究[10]表明rTMS對物質(zhì)依賴患者或是毒品成癮者的焦慮心態(tài)、渴望程度、消極低落情緒和睡眠質(zhì)量均有較好地改善作用。

2.2 TMS原理與治療機制

TMS依據(jù)電磁互相轉(zhuǎn)換的原理，由于有強電流通過，線圈上產(chǎn)生磁場通過頭部，引起細胞膜電位改變，產(chǎn)生感應電流，刺激大腦神經(jīng)元，已經(jīng)被廣泛地用于腦科學研究及大腦疾病的治療。rTMS治療物質(zhì)依賴利用磁場穿透顱骨進入大腦皮層，通過持續(xù)的刺激在目標大腦皮層引起持久作用的微小的局部電流，改變大腦皮層的局部興奮性，激活皮質(zhì)興奮性，改變大腦的生理功能，達到治療作用。治療過程中，檢測頭皮腦電波變化或功能磁共振檢測腦的血流動力學變化可驗證大腦皮層的變化[11]。rTMS治療物質(zhì)依賴的確切機制有待進一步研究，但不可否認可能與調(diào)節(jié)多巴胺的釋放，以及增加γ-氨基丁酸的釋放從而增強大腦皮層抑制功能有關[12-13]。

2.3 TMS治療中可能檢測的觀察指標

當接受治療的患者處于不同的狀態(tài)下睡眠時，他們的腦神經(jīng)元呈現(xiàn)不同的放電方式。有研究[14]發(fā)現(xiàn)，rTMS治療能減少酒依賴患者睡眠覺醒次數(shù)和時間，增加深入睡眠時間，調(diào)整酒依賴患者睡眠結(jié)構，提高他們的睡眠質(zhì)量，對治療酒依賴者戒斷失眠癥狀療效不錯，值得臨床廣泛應用。

在一項顱磁刺激研究治療男性酒依賴患者的療效及安全性分析的研究[15]中，研究者通過記錄戒酒持續(xù)時間、復飲率、首次復飲間隔時間、復飲后日均飲酒量、復飲后飲酒頻率五項相關因素，發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱磁刺激者收縮壓和舒張壓也會隨著治療時間的延長而顯著降低。此外，參與實驗者的心率、血壓、皮質(zhì)興奮性、睡眠潛伏期和持續(xù)期、睡眠時間、覺醒次數(shù)和時間、多巴胺釋放量等均可作為實驗觀察指標參考。

2.4 TMS刺激部位與定位方法

刺激的部位、頻率和強度是影響TMS治療效果的關鍵。就刺激部位而言，大腦的各個腦區(qū)協(xié)調(diào)有序地行使各自的功能，rTMS刺激之后，各腦區(qū)皮質(zhì)功能受到不同程度興奮或抑制的影響，從而產(chǎn)生相應的治療作用與不同的治療效果。目前國內(nèi)外絕大部分研究[16-17]選取背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)進行刺激，該腦區(qū)涉及形成物質(zhì)依賴的神經(jīng)環(huán)路，起至關重要的作用。也有研究[18]表示DLPFC接受重復顱磁刺激能明顯降低患者對依賴物質(zhì)的渴望及需求。DLPFC接受刺激治療在臨床上的應用最為廣泛，效果最好，能有效減少物質(zhì)依賴患者的希冀和幫助緩解他們的情緒問題[19]。準確地定位并刺激治療部位也與治療效果緊密相關。磁共振成像技術與紅外線定位技術結(jié)合刺激DLPFC也成為越來越多的研究者探討的問題，這種結(jié)合刺激方法能根據(jù)每個人的差異提供不同的信息，據(jù)此該技術的應用確保了刺激DLPFC區(qū)的有效性。

2.5 TMS刺激強度與頻率

根據(jù)刺激模式，TMS有單脈沖、雙脈沖和重復脈沖三種模式刺激可調(diào)節(jié)，TMS治療的效果主要取決于給予刺激的強度和時間，刺激強度的走向，還和大腦接受刺激產(chǎn)生的神經(jīng)沖動變化相關[20]。

TMS可依據(jù)刺激頻率分為低頻和高頻刺激，不同頻率的刺激對大腦皮層的皮質(zhì)興奮性產(chǎn)生不同程度的影響，具有不同的調(diào)節(jié)作用。高頻和低頻TMS刺激作用于局部神經(jīng)元，前者能增強刺激部位的興奮性，而低頻刺激則會抑制局部神經(jīng)元活動，降低興奮性。ROSE等[21]采用不同頻率TMS刺激尼古丁成癮者，接受高頻刺激的患者對尼古丁的渴求心理有效緩解，但接受低頻刺激的患者的對尼古丁的渴求心理卻更加迫切，實驗說明刺激頻率的不同對大腦皮質(zhì)產(chǎn)生不同程度的影響，促進或抑制皮質(zhì)興奮性，目前，高頻刺激在物質(zhì)依賴治療上更占有優(yōu)勢，低頻刺激的研究也相對高頻較少。值得一提得是，高頻率刺激雖然療效更好，但治療的同時也增大了誘發(fā)患者癲癇發(fā)作或者其他不適反應，因此實際治療時需要結(jié)合現(xiàn)實情況進行考慮再做出治療[22]。

2.6 TMS在其他領域的探索

TMS技術不僅對物質(zhì)依賴有明顯療效，還被廣泛應用于各種神經(jīng)系統(tǒng)病變和精神障礙疾病的研究和治療。眾所周知以及生活中，抑郁癥是典型的精神心理疾病。在日本，rTMS于2017年9月被批準為治療難治性抑郁癥的新療法[23]。自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一種非常復雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是社交困難和興趣受限或重復的行為，一項使用低頻重復經(jīng)顱磁刺激的研究[24]已經(jīng)證明對ASD兒童有益，經(jīng)rTMS刺激DLPFC后，自閉癥兒童的腦電圖活動表現(xiàn)出積極的影響。rTMS已成為治療抑郁癥、孤獨癥、癡呆、腦癱、錐體外系綜合征等不同神經(jīng)精神疾病的有效手段[25]。TMS對神經(jīng)退化性疾病干預也能產(chǎn)生效果，能夠在疾病發(fā)展的早期識別運動神經(jīng)元病理學，比如有助于肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性系統(tǒng)萎縮的診斷[26]。上肢的手部涉及精細運動最多，對應的的大腦皮層面積比較廣泛，神經(jīng)回路較為復雜。有研究者[27]注意到很多腦卒中患者會面臨遺留的手運動功能障礙，高頻rTMS有助于腦卒中患者的手功能，如抓握能力和靈活性的康復。

3 TMS在物質(zhì)依賴干預中的作用

3.1 TMS改善物質(zhì)依賴患者的依賴癥狀

3.1.1 酒精

酒依賴是一種疾病，酒依賴患者長期接觸酒精形成對酒精迫切需求來滿足依賴感，這種依賴感包括精神依賴和軀體依賴。強烈的渴求感和期望獲得飲酒后的快感促使患者形成了精神依賴，表現(xiàn)為需要飲酒的強迫性需求[28]。使用rTMS刺激酒依賴患者的DLPFC，可以調(diào)節(jié)他們的大腦皮質(zhì)興奮性以及多巴胺功能，有效降低他們對酒精的渴求。楊可冰等[15]對一些男性酒依賴患者采取高頻rTMS治療，通過隨機雙盲對照實驗對實驗組采取20Hz、50次單脈沖及80%個人運動閾值(motor threshold，MT)刺激DLPFC，發(fā)現(xiàn)患者日均飲酒量、飲酒頻率有所減少，有效降低了患者復飲率。此外，該實驗還提出若要取得更好的戒斷療效，對處于康復期的依賴患者采用多療程、持續(xù)治療能取得更好的療效。林正華等[29]采用rTMS治療酒精依賴。方案為：頻率10 Hz，單個序列20個脈沖，持續(xù)時間2 s，間隔18 s，總共100序列，連續(xù)4周刺激右側(cè)前額葉的背外側(cè)區(qū)域。研究結(jié)果顯示接受rTMS治療的酒依賴患者對酒精的渴求迫切程度有所降低，有效增強他們自制能力防止復飲。

3.1.2 海洛因

海洛因一旦成癮便難以完全戒除，思想上拒絕和毅力也難以面對誘惑，很多患者為了吸毒不擇手段，造成惡劣的社會影響。LIANG等[30]利用TMS技術，對海洛因成癮多年的患者進行研究，通過結(jié)合經(jīng)顱磁刺激技術與運動皮層肌肉誘發(fā)電位記錄，觀察了海洛因成癮者運動皮層的可塑性變化，該研究是世界上首次對成癮患者的皮層可塑性進行探索，成功降低了患者機體對藥物的渴求度和復吸欲望，并且是世界上首次將經(jīng)顱磁刺激技術應用到海洛因成癮者的治療之中。

3.1.3 冰毒(甲基苯丙胺)

甲基苯丙胺(methamphetamine，MA)又稱作冰毒，是一種中樞興奮劑[31]。冰毒刺激大腦內(nèi)獎賞系統(tǒng)，釋放大量多巴胺，導致過度興奮。吸毒患者沉醉在強烈的興奮感之中，難以控制心理依賴，探索有效且安全性較高的治療方法非常必要。據(jù)朱緯國等[32]研究結(jié)果顯示，甲基苯丙胺依賴者接受系統(tǒng)的rTMS治療后焦慮明顯緩解，持續(xù)治療發(fā)現(xiàn)可有效緩解焦慮癥狀，且患者未出現(xiàn)不良反應，表明rTMS治療安全性高。

3.1.4 氯胺酮(K粉)

氯胺酮依賴綜合征主要表現(xiàn)為對氯胺酮的渴求與行為失控癥狀，有明顯的情緒反應，表現(xiàn)出一系列的戒斷癥狀和強迫性覓藥行為。氯胺酮戒斷癥狀包括多種軀體癥狀，如乏力、失眠、氣急、手顫抖等，精神狀態(tài)也同時會出現(xiàn)改變，例如驚恐、幻覺、易激惹、精神不振和抑郁[33]。劉陳等[34]研究者利用rTMS刺激氯胺酮依賴患者的腦部雙側(cè)前額背外側(cè)，引起局部腦血流改變，局部皮質(zhì)功能受到影響，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過rTMS治療，患者的睡眠潛伏期和覺醒時間都顯著縮短，還能增加深睡眠時間，減少覺醒次數(shù)，調(diào)整患者睡眠結(jié)構，提高睡眠質(zhì)量。

3.2 TMS改善物質(zhì)依賴患者的非依賴癥狀

3.2.1 焦慮抑郁情緒

長期反復飲酒的酒依賴患者如果突然停止或減少飲酒量后，常常會出現(xiàn)抑郁焦慮、肢體震顫、惡心嘔吐、多汗及睡眠障礙等戒斷癥狀，而恢復飲酒可以使這類癥狀迅速消失，以上癥狀給治療及護理帶來難度，患者治療依從性降低，便難以取得較好的治療效果[35]。李燕燕等[36]采用普萘洛爾聯(lián)合rTMS早期干預酒精戒斷患者，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過rTMS干預后患者的漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分降低且不良反應輕。目前，非藥物治療rTMS在治療酒依賴合并焦慮抑郁患者方面具有較好的療效，能夠有效改善患者焦慮抑郁情緒，降低復飲率。

臨床上可用作手術麻醉劑或麻醉誘導劑的氯胺酮，具有麻醉和致幻作用，多濫用為娛樂性新型毒品。氯胺酮患者在戒斷過程一定程度上還會產(chǎn)生抑郁的精神癥狀。藍曉嫦等[33]在rTMS治療氯胺酮依賴患者的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，接受rTMS治療的患者漢密爾頓量表(HAMD)評分更低，rTMS能夠快速有效安全的治療他們的精神障礙。

3.2.2 睡眠障礙

海洛因吸食者體內(nèi)的內(nèi)啡肽會被從外部進來被稱為“外啡肽”的海洛因生物堿代替，毒品吸食者體內(nèi)內(nèi)啡肽維持生理平衡機制被破壞，即在吸毒后會產(chǎn)生另一套生理機制。在這種情況下只要停止吸毒后一段時間，外啡肽會開始半衰甚至流失，也就是所謂的毒癮，這時候一系列生理機制會失衡。比如任何活動都會使吸食者感到疼痛不已，因此會發(fā)現(xiàn)吸食者毒癮發(fā)作時會頭昏腦脹、心緒不寧、痛苦不已。吸食者脫毒后身體多會存在一些不適感，包括內(nèi)心焦慮、失眠等各種不適癥狀，比如坐立不安、心煩氣躁、疲倦無力、易發(fā)怒、早醒和易醒等[37]。曹玉蓉等[38]對42名物質(zhì)依賴患者進行臨床研究觀察，發(fā)現(xiàn)造成患者物質(zhì)依賴治療障礙和睡眠質(zhì)量不高的因素有很多，例如負面影響、抵觸治療、個人因素等，使患者的睡眠質(zhì)量明顯降低。而楊雪等[39]探討了經(jīng)顱直流電刺激技術(tDCS)治療物質(zhì)依賴患者的效果及對患者睡眠質(zhì)量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)tDCS治療酒精依賴患者能顯著調(diào)節(jié)患者的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂,改善睡眠質(zhì)量,減輕戒斷癥狀。

3.2.3 生存質(zhì)量

生存質(zhì)量是不同文化和價值體系中的個體對與他們生活目標、期望、標準，以及所關心事情的有關生活狀態(tài)的體驗，包括個體生理、心理、社會功能及物質(zhì)狀態(tài)。物質(zhì)依賴者由于長期依賴各類物質(zhì)，出現(xiàn)一系列軀體及心理問題，例如使用過量會導致急性中毒，長期使用會由于積累過多而慢性中毒，引發(fā)其他軀體并發(fā)癥概率增大。盡管結(jié)合中草藥、針灸等傳統(tǒng)治療方法與西醫(yī)治療，但療效差強人意，面臨諸多問題。ZHANG等[40]對26項隨機對照實驗進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)rTMS刺激前額葉前皮質(zhì)能減少患者對物質(zhì)的渴求，并且用量也明顯減少。

3.2.4 認知功能

認知是指人腦接受外界信息，加工處理后轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動，從而獲取知識或應用知識的過程，包括記憶、語言、執(zhí)行、計算、視空間和理解判斷等方面。認知障礙是指上述幾項認知功能中的一項或多項受損，并影響個體的日?；蛏鐣芰ΑO海明等[41]對甲基苯丙胺及海洛因依賴者認知功能損傷的特征進行研究，發(fā)現(xiàn)兩種物質(zhì)依賴者都存在工作記憶、執(zhí)行功能損傷，提示需要開發(fā)具有針對性的物質(zhì)依賴康復方法。韓洪瀛等[42]也發(fā)現(xiàn)氯胺酮依賴者存在某些認知功能損害。而陳炳光[43]對苯丙胺類興奮劑(ATS)依賴患者實施rTMS，結(jié)果顯示W(wǎng)isconsin卡片分類測試(WCST)、倫敦塔測驗(tower of London,TOL)、蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)、簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)、執(zhí)行功能行為評定量表成人版(behavior rating inventory of executive funciton adult version,BRIEF-A)等得分均低于對照組，rTMS可改善首發(fā)苯丙胺類興奮劑(ATS)依賴患者的神經(jīng)認知功能,增強患者的執(zhí)行能力。

4 展望

TMS利用電磁感應原理刺激大腦皮層，其產(chǎn)生的治療電頻相對大腦代謝能量非常低，并且對人體基本生命體征沒有明顯影響，所以被廣泛應用于臨床研究之中[44]。一定程度上也使得TMS技術被更多研究者關注，在物質(zhì)依賴方面的研究也越來越廣泛。rTMS治療應用范圍廣泛，包括中風、抑郁、焦慮及物質(zhì)成癮等，以重復刺激某一特定部位皮質(zhì)為特點，已成為物質(zhì)依賴的新興干預手段。長期使用rTMS刺激大腦會對大腦皮質(zhì)興奮性產(chǎn)生持久作用，這種作用會使大腦神經(jīng)產(chǎn)生可塑性變化，從而影響學習和行為能力，對物質(zhì)依賴產(chǎn)生干預及治療[44]。

但應用rTMS存在誘發(fā)癲癇的風險，而且由于磁場變化影響，治療時對癲癇患者要謹慎刺激和注意拿除患者攜帶帶的金屬物。不過從TMS研究現(xiàn)狀來看，該技術對人體的副作用很小，常見的一般為頭痛、耳鳴、純音聽力障礙等，不過這些癥狀一般能夠休通過休息自身緩解，并在短時間內(nèi)消失，無需額外的醫(yī)療手段介入處理[45]。

研究開展TMS技術及rTMS技術對成癮患者的治療，尋找最佳刺激靶點進行干預，并結(jié)合不同方法，進而落實到成癮行為的變化上，降低物質(zhì)依賴者的渴求，改善認知控制，防止復吸才能根本解決物質(zhì)依賴患者的對依賴物質(zhì)的渴望，提高其生活質(zhì)量。