史題瑞，趙學(xué)凌

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院，云南 昆明 650500，2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 骨科，云南 昆明 650032）

0 引言

深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是指在一定條件下，血液在深靜脈內(nèi)異常凝結(jié)，部分或完全堵塞管腔。DVT在疾病早期有或無(wú)癥狀，患者本身較難引起重視，血栓脫落后隨循環(huán)進(jìn)入重要器官造成栓塞，輕者在有效的藥物及生命支持下尚有生機(jī)，重則短時(shí)間內(nèi)死亡。

DVT受多因素和復(fù)雜機(jī)制調(diào)控。新晉研究表明，DVT形成早期，內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞三者之間的相互作用，影響著它們的形態(tài)、功能變化，維持著局部靜脈內(nèi)皮微環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡，決定著微環(huán)境是否向有利于血栓形成的方向發(fā)展，對(duì)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的觸發(fā)起關(guān)鍵作用[1-2]。其中，外泌體在介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞三者之間的信息傳遞；抑制纖溶活性、誘導(dǎo)深靜脈局部微環(huán)境血栓形成，調(diào)控其黏附、活化，激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。

外泌體（Exosome，EXs）是體內(nèi)幾乎所有細(xì)胞不論生理或病理狀態(tài)下都可分泌的含有豐富的來(lái)源于“供體細(xì)胞”的信號(hào)分子，通過(guò)胞吞、胞吐的傳遞方式，將外泌體內(nèi)信號(hào)分子輸送給“受體細(xì)胞”，從而影響“受體細(xì)胞”的生理病理過(guò)程[3]，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞-細(xì)胞之間的信息交流以及物質(zhì)傳遞。而包裹在外泌體中的miRNA—外泌體（miRNA）能夠被靶細(xì)胞攝取，如同內(nèi)源性的miRNA一樣，進(jìn)而通過(guò)沉默靶基因而發(fā)揮其作用。在近年研究中發(fā)現(xiàn)，外泌體（miRNA）在DVT的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

1 外泌體（miRNA）調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞

血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及活化，在血管損傷類疾病中起重要作用。Xu等[4]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元通過(guò)分泌外泌體（miRNA-132）調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的表達(dá)。

2 外泌體（miRNA）誘導(dǎo)血小板

miRNA表達(dá)譜與血小板的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)[5]。如miRNA-223影響血小板基因表達(dá)，調(diào)控血小板的功能。

3 外泌體（miRNA）調(diào)控白細(xì)胞

血管內(nèi)皮（VECs）的破壞與血栓直接相關(guān)，而VECs也可以產(chǎn)生大量miRNA，參與血管內(nèi)皮與平滑肌間的調(diào)控[6]。

4 外泌體（miRNA）調(diào)控凝血、抗凝系統(tǒng)

4.1 凝血

（1）纖維蛋白原（Fg），血管內(nèi)異常凝血是DVT的致危因素，F(xiàn)ort等[7]發(fā)現(xiàn)有23種miRNA與纖維蛋白原升高有相關(guān)性，另外還有4種與其降低有關(guān)。

（2）組織因子（TF），Li等[8]通過(guò)預(yù)測(cè)miRNA-223的靶蛋白并檢測(cè)其水平后發(fā)現(xiàn)miRNA-223可抑制TF的表達(dá)。

（3）凝血因子X(jué)I（FXI），Salloum-Asfar等[9]證實(shí)了miRNA-181a-5p可直接抑制F11mRNA和FXI的表達(dá)。

4.2 抗凝?？鼓到y(tǒng)的失穩(wěn)為血栓向?qū)ζ溆欣较蜻M(jìn)行。

4.2.1 miRNA與蛋白S（PS）：PS由PROS1編碼。Tay等[10]證明了miRNA-494致PROS1基因的下調(diào)，最終下調(diào)PS表達(dá)。

4.2.2 miRNA與抗凝血酶（AT）：AT由SERPINC1基因編碼。Teruel等[11]的研究顯示miRNA-18a和miRNA-19b的表達(dá)水平與SERPINC1mRNA的水平相關(guān)。

5 外泌體（miRNA）調(diào)控纖溶、抗纖溶系統(tǒng)

纖溶酶原激活物抑制物（PAI）由SERPINE1基因編碼。Marchand等[12]研究顯示DVT患者的血漿中，miRNA-421與PAI-1的表達(dá)水平呈正相關(guān)。

6 展望

在臨床中，對(duì)于DVT患者，常見(jiàn)溶栓策略包括物理溶栓、口服藥物、手術(shù)、腔靜脈濾器治療等，但同時(shí)又存在出血傾向、麻醉風(fēng)險(xiǎn)、排異反應(yīng)等并發(fā)癥，遠(yuǎn)期臨床治療效果差。因此，我們致力于尋找更為高效及安全的治療方式對(duì)抗DVT，促進(jìn)血栓的溶解與再通；更甚著，如能夠在血栓形成前便能夠?qū)⑵涠髿⒃趽u籃之中再好不過(guò)。

越來(lái)越多的證據(jù)表明外泌體（miRNA）也可能參與調(diào)控深靜脈血栓的形成。那么，我們以外泌體（miRNA）作為靶點(diǎn)為DVT的靶向治療提供新的想法。比如，以血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞作為靶點(diǎn)，對(duì)DVT患者采用有高特異性的針對(duì)治療。外泌體（miRNA）靶點(diǎn)選擇上，如miRNA-223和miRNA-126能夠調(diào)控血小板功能及活性；如miRNA-126，miRNA-150和miRNA-145增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞的能力；如miRNA-195和let-7e-5p等削弱內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能。這些miRNA在DVT患者中可作為DVT治療的新的靶點(diǎn)，為DVT的細(xì)胞療法提供了新的依據(jù)。

但是，我們也應(yīng)當(dāng)注意到，人體中如此眾多的細(xì)胞，甚至循環(huán)中均可分泌及表達(dá)miRNA，目前的研究發(fā)現(xiàn)尚不能完全確證其顯著變化的形式是否僅與血栓栓塞相關(guān)疾病唯一相關(guān)，其機(jī)制尚未完全發(fā)掘。目前仍在研究初期階段，需要進(jìn)一步探究DVT中的特征性的外泌體（miRNA）的作用機(jī)制，明確其在DVT中調(diào)節(jié)方式。相信外泌體（miRNA）作為DVT細(xì)胞治療的潛在靶點(diǎn)將會(huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。