呂鋒，李建軍，馮其貞

（1.濟寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院 普外科，山東 濟寧；2.濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟寧)

1 概述

膽管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是一種由膽管上皮異常生長引起的膽道惡性腫瘤，CCA 可以起源于肝內(nèi)和肝外膽道系統(tǒng)。肝門部膽管癌（Hepatic hilar cholangiocarcinoma，HCCA，也稱為Klatskin 腫瘤[2]）是最常見的肝外膽管癌，位于肝外膽管的上1/3部位，通常高于膽囊管與肝總管匯合處。HCCA 患者常常表現(xiàn)為：腹部不適或疼痛，厭食，疲倦和膽囊萎縮，阻塞性的無痛黃疸，肝臟腫大和惡病質(zhì)。但其癥狀多不典型，因此不易早期發(fā)現(xiàn)。目前臨床上認為手術(shù)根治性切除是HCCA 唯一有效的治療方法，但是就其手術(shù)切除范圍等并未達成一致意見。本文就HCCA 的外科治療進展進行綜述如下。

2 治療模式的進展：從姑息性治療到根治性手術(shù)切除

1975 年以前，由于當(dāng)時影像學(xué)技術(shù)的局限性，手術(shù)者無法在術(shù)前準(zhǔn)確評估HCCA 的嚴重程度及可切除性，只能通過術(shù)中膽管造影和腫瘤活組織檢查來最終診斷。大多數(shù)學(xué)者認為HCCA 是無法手術(shù)切除的，故主要采取姑息性治療，如膽腸吻合、膽囊切除和留置T 管、膽囊造口引流等，來改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量[3-4]。隨著影像學(xué)診斷水平的提高和人們對于HCCA 認識的不斷深入，產(chǎn)生了多種HCCA 的分期與分型方法，包括美國抗癌協(xié)會于2006 年提出的 TNM 分期和改良T 分期、Bism uth-Corlette 分型。其中Bism uth-Corlette 分型[5]是目前臨床上最常用的方法，為HCCA的手術(shù)切除提供了良好的理論支持，使HCCA 根治性切除成為可能。Bism uth-Corlette 分型的依據(jù)是膽管內(nèi)腫瘤的浸潤程度[6]，HCCA 可被分為四型：Ⅰ型指原發(fā)于肝總管，但沒有侵及肝外膽管其他部分者；Ⅱ型腫瘤侵犯至左右肝管匯合部；Ⅲ型則侵犯至左右肝管，其中侵犯至右肝管為Ⅲa 型，侵犯至左肝管為Ⅲb 型；Ⅳ型為膽管癌廣泛浸潤。有學(xué)者[7]通過研究表明，通過HCCA 根治性切除術(shù)，患者的術(shù)后1 年、3 年、5 年生存率可以達到78.6%、42.9%、21.4%， 而姑息性治療的術(shù)后生存率為41.7%、16.7%、0.0%。因此，根治性手術(shù)切除已成為臨床上HCCA 患者提高長期生存率的最佳方法，姑息性治療對于延長HCCA 患者的術(shù)后生存時間并不顯著。

3 根治性手術(shù)切除

隨著肝膽外科的不斷發(fā)展，手術(shù)切除的術(shù)式已不再是過去的單純局部切除腫瘤，近幾年來為了獲得較高的R0 切除率，主要行聯(lián)合半肝切除、尾狀葉切除，血管的切除重建，甚至一些特定患者會選擇肝移植術(shù)[8,9]。術(shù)前或術(shù)中得到的Bism uth-Corlette 分型為HCCA 手術(shù)方法的選擇提供了強有力的依據(jù)[10]。目前臨床上HCCA 根治性手術(shù)切除的具體方法如下：Ⅰ型行腫瘤局部切除+膽囊切除+肝十二指腸韌帶骨骼化清掃；Ⅱ型由于易侵犯尾狀葉膽管開口處及肝組織，在Ⅰ型的基礎(chǔ)上加做尾狀葉切除及肝段、肝葉甚至半肝切除；Ⅲa 型/Ⅳ型（病變在右肝）病灶主要侵犯右肝管及Ⅱ級膽管開口位置，肝右動脈及門靜脈受侵犯也很常見，因此一般行腫瘤局部切除+右半肝切除/右三肝切除（根據(jù)腫瘤侵犯膽管嚴重情況選擇）+全尾狀葉切除+血管切除重建；Ⅲb/Ⅳ型（病變在左肝）型病灶主要累及左肝管，肝左動脈、門靜脈左支甚至分叉部明顯受侵犯，手術(shù)方式多為腫瘤局部切除+左半肝切除/左三肝切除（根據(jù)腫瘤侵犯膽管嚴重情況選擇）+全尾狀葉切除+血管切除重建。但Ⅳ型由于腫瘤同時侵犯雙側(cè)膽管且到達二級膽管，手術(shù)難度大，術(shù)后生存率低，手術(shù)方式一般選擇姑息引流或者肝移植，國外有學(xué)者通過回顧性病例對照研究得出結(jié)論：同樣是BC-Ⅳ的HCCA 患者，肝移植的術(shù)后生存率明顯優(yōu)于腫瘤切除術(shù)[11]。 為實現(xiàn)肝門膽管癌R0 切除，其切除范圍要求距離腫瘤邊緣至少5mm，兩側(cè)切緣送冰凍病理且均為陰性[12]。國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者已就上述各型HCCA 根治性手術(shù)切除方式基本達成共識，但對于聯(lián)合半肝切除、尾狀葉切除、血管切除與重建在各型HCCA 的應(yīng)用中仍有爭議，具體如下：

3.1 聯(lián)合半肝切除

近幾年有學(xué)者認為，聯(lián)合半肝切除與行單純局部切除術(shù)相比，可以獲得更高的R0 切除率，而且可以明顯延長患者術(shù)后生存時間[13]。肝外膽管聯(lián)合半肝切除被越來越多地應(yīng)用于臨床，其中Ⅲ型以及可手術(shù)切除的Ⅳ型肝門膽管癌已經(jīng)廣泛開展聯(lián)合半肝切除，但對于Ⅰ型、Ⅱ型HCCA 能否從聯(lián)合半肝切除術(shù)中受益仍需進一步研究證實。同時國外也有報道，在R0 切除的前提下，對于Ⅰ型、Ⅱ型HCCA 行單純局部切除術(shù)和聯(lián)合半肝切除預(yù)后無差異[14]。另外還有學(xué)者認為手術(shù)切除肝5 段和4b 段能足夠保證Ⅰ型、Ⅱ型HCCA 的R0 切除，但仍需要通過前瞻性的RCT 試驗來證實其可行性。

3.2 聯(lián)合尾狀葉切除

當(dāng)前關(guān)于是否進行聯(lián)合尾狀葉切除仍存有爭議，近幾年臨床上的主要觀點是：對于Ⅲ型、Ⅳ型的HCCA 患者多采取聯(lián)合尾狀葉切除，能夠獲得較高的R0 切除率[15]。而國內(nèi)近期有多家研究中心[16-18]聲稱，影響患者預(yù)后、生存期的并不是切除范圍的大小、是否切除尾狀葉，而與是否達到R0 切除、是否侵犯淋巴結(jié)、是否侵犯血管直接相關(guān)。但是，由于尾狀葉的解剖位置較特殊，容易受腫瘤的侵及，多數(shù)學(xué)者認為Ⅲ型、Ⅳ型的HCCA 患者應(yīng)常規(guī)聯(lián)合尾狀葉切除，從而提高長期生存率并降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[16,19-22]。

另外，對于Ⅰ、Ⅱ型HCCA，日本有學(xué)者[23]認為Ⅰ、Ⅱ型肝門膽管癌也應(yīng)常規(guī)行尾狀葉切除，并且RO 切除率高達98%；而持不同意見的學(xué)者[24]認為只有當(dāng)腫瘤侵犯至尾狀葉時才需將其完整切除，否則只應(yīng)切除部分尾狀葉膽管。因此，目前關(guān)于Ⅰ、Ⅱ型HCCA 是否應(yīng)聯(lián)合尾狀葉切除仍需臨床試驗證實。

3.3 血管的切除與重建

由于HCCA 的特殊解剖及其浸潤性生長[25]的特點，使其非常容易包裹侵犯門靜脈、肝動脈。因此長期以來，人們認為腫瘤的血管侵犯是根治性手術(shù)的絕對禁忌[26]。

近幾年隨著外科手術(shù)技術(shù)的提高，聯(lián)合門靜脈切除重建在一些領(lǐng)先的肝膽中心多次開展甚至逐漸成為常規(guī)術(shù)式，提高了R0切除率，并且有助于提高患者的術(shù)后生存率[27-28]。德國Neuhaus等學(xué)者[29]還提出了一種略顯激進的“不接觸”技術(shù)切除HCCA，先行門靜脈部分或主干的切除重建后在予以半肝切除，這不同于以往的手術(shù)方式，但似乎也有其道理。

對于聯(lián)合肝動脈切除重建的臨床應(yīng)用價值目前爭議較大。有學(xué)者認為，該術(shù)式并沒有使患者在生存時間上受益，主要因為其嚴重的術(shù)后并發(fā)癥，如：血栓形成、血管狹窄等，病死率均比門靜脈切除重建高，因此不可常規(guī)應(yīng)用于HCCA 的手術(shù)切除中[30-33]。而國外某研究小組通過研究50 例HCCA 患者大范圍肝葉切除聯(lián)合切除重建肝動脈和門靜脈術(shù)后的結(jié)論發(fā)現(xiàn)：手術(shù)的病死率為2%，2年存活率可以達到30%[34]。筆者相信這一令人鼓舞的結(jié)果會激勵到更多的肝膽外科醫(yī)生去嘗試肝動脈侵犯明顯的肝門膽管癌的手術(shù)切除，從而使更多患者從中獲益。

4 肝移植技術(shù)的應(yīng)用

由于HCCA 起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，患者就診時往往已處于進展期，已經(jīng)喪失了手術(shù)機會。同時，臨床已證實單純放化療對患者的預(yù)后并不理想，而且腫瘤的靶向治療在HCCA 的應(yīng)用中仍不成熟[35]。鑒于此，學(xué)者們開始致力于肝移植的研究，為進展期的HCCA 患者提供一個R0 切除的機會，但早期開展的肝移植手術(shù)由于術(shù)后5 年生存率較低、復(fù)發(fā)率較高以及供體缺乏，療效并不滿意。近10 余年來，對于患者的嚴格選擇，以及新輔助放化療的采用，HCCA 患者術(shù)后5 年存活率可高達65%[36]。有學(xué)者[37]認為，Ⅲ期且不可手術(shù)切除的HCCA 患者是肝移植的最佳入選標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前給予其新輔助放化療，部分患者能夠?qū)崿F(xiàn)長期無瘤生存。

5 腹腔鏡技術(shù)的應(yīng)用

隨著近幾年醫(yī)療水平的不斷提高，腹腔鏡技術(shù)逐漸被應(yīng)用于HCCA 的治療過程中。最早應(yīng)用于術(shù)前探查腫瘤的分期，來避免不必要的剖腹探查，有數(shù)據(jù)顯示14%-45% 的病人通過此技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)肝臟或者腹膜轉(zhuǎn)移，準(zhǔn)確率可以達到32%-72%[38-39]。另外，關(guān)于腹腔鏡下HCCA 的根治性切除術(shù)，目前就其能否達到R0 切除以及患者術(shù)后的情況并未達成一致意見，需要更多的病例研究證實。

6 討論

HCCA 解剖位置復(fù)雜，為發(fā)生于肝外膽管與肝臟連接部位的腫瘤，易發(fā)生變異且易侵犯周圍血管，是一種難治性的惡性腫瘤。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療并能在早期行根治性切除術(shù)是治療HCCA的關(guān)鍵措施，而充分的術(shù)前評估決定了HCCA 患者能否在早期行根治性切除術(shù)。術(shù)前需對腫瘤侵及膽管范圍、腫瘤侵犯肝門區(qū)血管情況、肝葉萎縮程度、淋巴轉(zhuǎn)移情況等進行綜合評估以確定可切除性，而精確評估剩余肝功能體積（FLR）對于聯(lián)合半肝切除的手術(shù)策略和規(guī)劃非常重要[25，40，41]。Shoup[42]等報道，F(xiàn)LR 低于25%可使術(shù)后肝功能不全的風(fēng)險增加三倍，并可預(yù)測發(fā)病率和住院時間。近幾年來“計劃性肝切除”的理念逐漸在臨床中得到應(yīng)用，針對Ⅱ型以上、需要聯(lián)合半肝切除的HCCA，通過選擇性術(shù)前實施膽道引流（PBD）和門靜脈栓塞（PVE）等技術(shù)體系和治療策略的個體化應(yīng)用，能夠明顯降低肝切除術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險，有效提高了HCCA 患者的總體R0 切除率[43]。

由于HCCA 起病隱匿，多數(shù)病人在被確診時往往已屬于晚期，一旦出現(xiàn)黃疸，手術(shù)根治性切除的時機往往會喪失，即使根治也有部分患者在術(shù)后出現(xiàn)急性肝功能衰竭。因此，姑息性減黃治療是晚期HCCA 患者研究的熱點，有效的減黃治療能夠明顯改善患者的生活質(zhì)量，延長患者生存時間[44,45]。臨床上減黃治療主要是通過膽道引流，在選擇膽道引流方式上，有學(xué)者更加傾向于經(jīng)皮經(jīng)肝肝膽管引流術(shù)（PTCD）而不是內(nèi)鏡下減壓術(shù)，因前者可極大的降低腸道菌群逆行感染的風(fēng)險；如無法進行PTCD，可以進行內(nèi)鏡支架植入術(shù)，但內(nèi)鏡下支架支架植入成功率相對較低，且易出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的膽管炎，從而導(dǎo)致手術(shù)延遲，增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率和術(shù)后總住院時間[46-47]。

有研究表示輔助化療可延長HCCA 患者的生存期，對于高風(fēng)險患者（陽性邊緣和/或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）可考慮基于吉西他濱的輔助化學(xué)療法，但缺少RCT 相關(guān)資料支持[48]。

綜上所述，姑息性的減黃治療以及輔助化療在部分HCCA 患者的治療中起到了舉足輕重的作用，但目前外科根治性手術(shù)切除仍是HCCA 患者的主要治療方式。而且就其外科切除的策略和理念也逐漸達成了一些共識，如聯(lián)合半肝切除、尾狀葉切除以及血管的切除重建。肝移植也在一部分高選擇患者中有了較好的治療效果。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)手段的發(fā)展，肝門膽管癌的外科治療方法也在不斷創(chuàng)新與改進突破，越來越表現(xiàn)為個體性與系統(tǒng)性。但是也有一些爭議仍需要大量依據(jù)以進一步佐證，進而不斷改進HCCA的治療策略。我相信在未來對HCCA 的治療將會得到質(zhì)的提高，在嚴格挑選病例的前提下，遵循根治性切除的原則，應(yīng)用腹腔鏡技術(shù)會達到理想的效果，這將是我們所有肝膽外科醫(yī)生共同努力的目標(biāo)。