楊陽，張華

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科、母胎醫(yī)學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、教育部母胎醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶）

1 空氣污染

據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的全球健康面臨的十大威脅中，空氣污染被視為最大的環(huán)境威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2016 年城市和農(nóng)村地區(qū)環(huán)境空氣污染導(dǎo)致世界約420 萬人過早死亡[1]?？諝馕廴緦?duì)人類的健康，尤其是對(duì)孕婦及胎兒的健康受到廣泛關(guān)注。大量的國(guó)內(nèi)外研究表明，妊娠期的暴露于大氣污染物與早產(chǎn)、低出生體重兒、死產(chǎn)、出生缺陷等不良妊娠結(jié)局相關(guān)。

2 空氣污染與妊娠結(jié)局

2.1 空氣污染與早產(chǎn)

早產(chǎn)指妊娠滿28 周但不到37 周胎兒娩出，此時(shí)娩出的新生兒稱早產(chǎn)兒，體重在1000～2499g。約15%的早產(chǎn)兒死于新生兒期，早產(chǎn)不僅是新生兒死亡的一個(gè)重要原因，而且與成年后多種慢性疾病的發(fā)生有密切相關(guān)性。

針對(duì)大氣污染對(duì)早產(chǎn)的影響，Petra Klepac 等[2]的一項(xiàng)meta分析顯示，孕期暴露于顆粒物（PM2.5 和PM10）與O3 會(huì)增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。PM10、PM2.5 濃度每增加10 ug/m3，OR 為1.09(95%CI：1.03～1.16)；PM2.5 濃 度 每 增 加10ug/m3，OR 為1.24(95%CI：1.08～1.41) ；O3 濃度每增加10ppb，OR 值1.03(95%CI：1.01～1.04)。Rachel B Smith[3]在倫敦的一項(xiàng)研究表明，O3 濃度每升高一四分位間距，則早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，OR 值1.15 （95% CI： 1.11～1.18）。交通相關(guān)污染物中，除了PM2.5 以外，其余未發(fā)現(xiàn)其他污染物與早產(chǎn)的相關(guān)性。然而Hua- Hao 等[4]在美國(guó)喬治亞洲的一項(xiàng)研究卻與以上研究結(jié)論有所差異，Hua-Hao 的研究表明，所有與交通相關(guān)的污染物(CO、NO2、PM2.5 碳元素) 均與早產(chǎn)有關(guān)，且受教育程度低的及非裔美國(guó)母親的關(guān)聯(lián)往往更高。

近年來，我國(guó)相關(guān)研究人員也對(duì)空氣污染與早產(chǎn)的關(guān)系做了大量研究，Zheng-Min Qian 等[5]對(duì)在2011-2013 年在中國(guó)武漢市95911 人的前瞻性的隊(duì)列研究中，運(yùn)用logistic 回歸發(fā)現(xiàn)妊娠期PM2.5、PM10 增 加5μg/m3、CO 濃 度 增 加100ug/m3、O3 濃 度增加10ug/m3，早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將分別增加3% (OR = 1.03； 95% CI： 1.02～1.05)、2% (OR = 1.02； 95% CI： 1.02～1.03)，15% (OR = 1.15； 95% CI： 1.11～1.19)，5% (OR = 1.05； 95% CI： 1.02～1.07)。此外，研究表明對(duì)早產(chǎn)影響最強(qiáng)的是在妊娠中期的PM2.5、PM10和CO，而SO2 的影響則是在孕早期第二、三個(gè)月，NO2 的影響是在孕早期第二個(gè)月，O3 是在妊娠的第三個(gè)月。Wen-Yuan Liu[6]在中國(guó)寧波的研究中，運(yùn)用廣義加性模型拓展泊松回歸，通過調(diào)整時(shí)間趨勢(shì)、氣象因素及星期效應(yīng)后，顯示PM2.5、PM10、NO2 的滯后效應(yīng)在分娩前3 天，SO2 的滯后效應(yīng)在分娩前6 天達(dá)峰值，未發(fā)現(xiàn)O3 與早產(chǎn)有關(guān)。大氣污染物濃度每上升一個(gè)四分位數(shù)間距，早產(chǎn)的超額危險(xiǎn)度及其置信區(qū)間分別：PM2.5 為4.84 ( 95% CI： 1.77～8.00)、PM10 為3.65(95% CI： 0.07～7.17)，SO2 為3.65(95% CI： 0.85～6.51)，NO2 為6.49 (95% CI： 1.86～11.34)，O3為-0.90(95% CI： -4.76～3.11)，CO 為3.36(95% CI： -0.50～6.30)。結(jié)果表明短期暴露于空氣污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2)與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。Xin Liu 等[7]在一項(xiàng)4928 人的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，孕12 至20 周暴露于PM2.5 和PM10 越多，早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)越大。

2.2 空氣污染與出生體重

出生體重小于2500g 的嬰兒，稱為低出生體重兒，低體重兒皮下脂肪少，保溫能力差，呼吸和代謝機(jī)能較弱，容易感染疾病，其死亡率較正常新生兒。大量研究表明，空氣污染與新生兒出生體重有一定程度的相關(guān)性。Joshua L Warren 等[8]在美國(guó)施萊弗的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在孕前和整個(gè)懷孕期間，胎兒生長(zhǎng)受限與SO2，NO2 和PM10 的暴露呈正相關(guān)，與O3 的暴露呈負(fù)相關(guān)。整個(gè)懷孕期SO2、NO2、PM10 每濃度增加一四分位數(shù)間距，胎兒生長(zhǎng)受限風(fēng)險(xiǎn)分別增加16%，17%和12%。Ying Liu 等[9]在對(duì)廣東1784名孕產(chǎn)婦進(jìn)行了對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)妊娠期暴露于PM2.5、PM10、NO2和O3 與低出生體重風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性，在妊娠第十個(gè)月，PM2.5、PM10、NO2、O3 濃度每增加10ug/m3，其對(duì)應(yīng)的OR 值分別為：OR 1.082（95% CI 1.01～1.17）、OR 1.063（95% CI 1.01～1.13）、OR 1.030，（95% CI：1.01～1.15）、OR 1.106（95% CI：1.03～1.12)。妊娠第一個(gè)月，暴露于PM2.5、PM10、NO2、O3 對(duì)應(yīng)的OR 值分別為1.059 (95% CI：1.02～1.10)、1.090 (95% CI：1.03～1.15)、1.185（95% CI：1.06～1.32)和1.108 (95% CI：1.03～1.19)。然而，學(xué)界也有不同的觀點(diǎn)， Sviatlana Panasevich 等[10]在挪威的17533 人的隊(duì)列研究中，采用線性和logistic 回歸模型分析妊娠期NO2 暴露與分娩結(jié)局之間的關(guān)系，研究表明，NO2 暴露水平與出生體重呈負(fù)相關(guān)，孕期暴露NO2 濃度每升高10ug/m3，體重減少40.6g，然而在調(diào)整了混雜因素后發(fā)現(xiàn)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Pegah Nakhjirgan 等[11]在伊朗的一項(xiàng)隊(duì)列研究中也得出這樣的結(jié)論，沒有發(fā)現(xiàn)空氣污染物與低出生體重之間存在相關(guān)性。大量的比較一致的研究結(jié)論是，孕期暴露于可吸入顆粒物濃度增加會(huì)增加其早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。Jennifer D. Parker 等[12]在針對(duì)空氣污染于不良妊娠結(jié)局做了一個(gè)國(guó)際多中心研究，分析了各地區(qū)PM10 與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)整社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等相關(guān)影響因素以后，孕婦暴露于PM10濃度增加10ug/m3，低出生體重兒的風(fēng)險(xiǎn)OR 值從0.63(95%CI：0.30～1.35)到1.15 (95%CI：0.61～2.18)，其中有六個(gè)地區(qū)孕婦妊娠不良結(jié)局與孕期高PM10 暴露水平存在顯著的相關(guān)性。Marcelo Moreno Dos Reis 等[13]在對(duì)巴西里約的一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，孕中期和孕晚期暴露于PM10 及O3 的濃度每增加一個(gè)四分位間距，出現(xiàn)低出生體重兒的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。

2.3 空氣污染與死產(chǎn)

胎兒在分娩過程中死亡，稱死產(chǎn)。據(jù)世衛(wèi)組織生殖研究所發(fā)布，世界上每年發(fā)生死產(chǎn)約265 萬。目前雖然空氣污染與不良妊娠結(jié)局的研究受到關(guān)注，但是重點(diǎn)關(guān)注死產(chǎn)的相關(guān)研究還相對(duì)較少，得到的結(jié)論也莫衷一是。Bing-Fang Hwang 等[14]在臺(tái)灣開展的匹配病例對(duì)照研究提示空氣污染會(huì)使死產(chǎn)率上升，他分析不同孕期暴露于不同濃度O3、 NO2、SO2、PM10、CO 與妊娠結(jié)局之間的關(guān)系。得到的結(jié)論是：在妊娠早期暴露于SO2 濃度每增加1ppb，對(duì)應(yīng)的死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)OR 值為1.02（95% CI：1.00～1.04）。在妊娠第一、二個(gè)月暴露PM10 每增長(zhǎng)10μg/m 3，死產(chǎn)OR 值分別為 1. 02（95%CI：1.00～1.05）、1.02（95%CI：1.00～1.04）。該研究認(rèn)為妊娠早期是最易感階段。Emily DeFranco 等[15]研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期及妊娠中期暴露于高水平的PM2.5 對(duì)于死產(chǎn)的發(fā)生率沒有顯著的影響，但是妊娠晚期暴露于高水平PM2.5 空氣環(huán)境中死產(chǎn)的發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是增加的（OR：1.42，CI：1.06-1.91）。Nazeeba Siddika[11]在對(duì)13 片文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露于 NO2、CO、SO2、 PM2.5 和 PM10，死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)隨暴露濃度有所增加。

2.4 空氣污染與出生缺陷

妊娠期是孕婦及胎兒對(duì)外界有毒物質(zhì)的一個(gè)易感期，對(duì)胎兒的生長(zhǎng)及發(fā)育產(chǎn)生較大的影響。胎兒出生時(shí)約3%可被診斷出生缺陷[16]。這些缺陷中約有一半的病因尚不清楚。近年來，部分研究調(diào)查空氣污染與出生缺陷之間的關(guān)系。鄭金艷[17]等人通過病例對(duì)照研究分析孕婦在妊娠期暴露于空氣污染物與出生缺陷發(fā)生之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)妊娠之前的3 個(gè)月暴露于較高濃度NO2 可能與先天性心臟病、多指或趾畸形、肢體短縮畸形有關(guān)。此外先天性心臟病、肢體短縮畸形還分別與妊娠初3 個(gè)月、圍妊娠期暴露于高濃度NO2 有關(guān)。未發(fā)現(xiàn)妊娠前3 個(gè)月及圍妊娠期暴露于SO2 與出生缺陷的發(fā)生有關(guān)。Ying Zhou[18]等在美國(guó)四個(gè)州的470 萬出生人口的研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5 濃度每增加10μg/m3，發(fā)生單獨(dú)的腭裂的風(fēng)險(xiǎn)性隨之增加，OR 值1.43（95% CI：1.11～1.86）。PM2.5 暴露并不增加唇裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

出生缺陷的臨床診斷一般在分娩后7 天內(nèi)完成。幾乎所有研究都大大低估了出生缺陷的數(shù)量，因?yàn)椴⒉皇撬械某錾毕荻际窃诔錾蟛痪帽辉\斷出來的。例如，一年的隨訪與六年的隨訪相比，發(fā)現(xiàn)有出生缺陷的新生兒約少12.1%[19]。因此該類研究有必要延長(zhǎng)隨觀察期使相關(guān)研究更加全面。

3 可能存在的機(jī)制

目前有關(guān)空氣污染引起的各種不良妊娠結(jié)局的生物學(xué)機(jī)制尚未明確，部分學(xué)者認(rèn)為可能是由于這些污染物可能通過DNA 甲基化等表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致胎兒的基因改變[20]。這些表觀遺傳學(xué)改變也可能導(dǎo)致胎盤功能障礙而導(dǎo)致一系列不良妊娠結(jié)局[21]。此外，污染物還可以通過產(chǎn)生大量的自由基及炎癥反應(yīng)進(jìn)而影響妊娠結(jié)局。大量流行病學(xué)研究表明，出生體重過低與成年期及以后患代謝性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)失衡的風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，表明基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控可以穩(wěn)定地傳播，對(duì)健康產(chǎn)生長(zhǎng)期影響。

4 今后研究的建議

（1）國(guó)內(nèi)外均有大量的對(duì)污染于妊娠結(jié)局相關(guān)性的研究，但基本上局限在某一區(qū)域內(nèi)，因此有必要開展多中心的大樣本的前瞻性隊(duì)列研究。（2）在對(duì)孕婦空氣污染暴露的評(píng)估方面，目前絕大多數(shù)是通過采用距離孕婦最近的空氣污染物檢測(cè)站點(diǎn)的污染水平作為孕婦的污染暴露水平，用檢測(cè)點(diǎn)的污染物水平直接等同于孕婦暴露水平存在的偏差可能較大，需建立更好的空氣污染暴露評(píng)估模型，將暴露點(diǎn)周邊的重要污染源及氣象因素考慮進(jìn)去。（3）探討空氣污染物對(duì)不良妊娠結(jié)局影響的相關(guān)機(jī)制，可尋找與空氣污染物及不良妊娠解決相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)不良結(jié)局進(jìn)行預(yù)測(cè)，實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)，改善不良妊娠結(jié)局。